崇禎帝在煤山上吊自殺的消息傳到明朝陪都南京，南京的大臣們一片慌亂。他們立了一個逃到南方的皇族、福王朱由崧做皇帝，在南京建立了一個政權，歷史上把它叫做南明，把朱由崧稱為弘光帝。
弘光帝朱由崧是個迷戀酒色、極端荒唐的人。鳳陽總督馬士英和一批魏忠賢的餘黨利用弘光帝昏庸，操縱了南明政權。弘光帝和馬士英根本沒想抵抗清兵，卻過起荒淫作樂的生活來。
南明政權的兵部尚書史可法，本來不贊成讓朱由崧做皇帝，為了避免引起內部衝突，才勉強同意。弘光帝即位以後，史可法主動要求到前方去統率軍隊。
那時候，長江北岸有四支明軍，叫做四鎮。四鎮的將領都是驕橫跋扈的人。他們割據地盤，互相爭奪，放縱兵士殘殺百姓。史可法在南方將士中威信高，他到了揚州，那些將領不得不聽他的號令。史可法親自去找那些將領，勸他們不要自相殘殺；接著，又把他們分配在揚州周圍駐守，自己坐鎮揚州指揮。大家就稱呼他史督師。
史可法做了督師，以身作則，跟兵士同甘共苦，受到將士們的愛戴。這年大年夜，史可法把將士都打發去休息，獨自留在官府裡批閱公文。到了深夜，他感到精神疲勞，把值班的廚子叫了來，要點酒菜。
廚子回報說：「遵照您的命令，今天廚房裡的肉都分給將士去過節，下酒的菜一點也沒有了。」
史可法說：「那就拿點鹽和醬下酒吧。」
廚子送上了酒，史可法就靠著几案喝起酒來。史可法的酒量本來很大，來到揚州督師後，就戒酒了。這一天，為了提提精神，才破例喝了點。一拿起酒杯，他想到國難臨頭，又想到朝廷這樣腐敗，心裡愁悶，邊喝酒邊掉熱淚，不知不覺多喝了幾盅，帶著幾分醉意伏在几案上睡著了。
第二天一清早，揚州文武官員依照慣例到督師衙門議事，只見大門還緊緊地關著。大家不禁奇怪，因為督師平常都是起得極早的。後來，有個兵士出來，告訴大家說：「督師昨晚喝了酒，還沒醒來。」
揚州知府任民育說：「督師平日操勞過度，昨夜睡得這麼好，真是難得的事。大家別去驚動他，讓他再好好休息一會吧。」他還把打更的人找來，要他重複打四更的鼓（打四更鼓，表示天還沒亮）。
史可法一覺醒來，天已經大亮，側耳一聽，打更人還在打四更，不禁勃然大怒，把兵士叫了進來說：「是誰在那裡亂打更鼓，違反我的軍令。」兵士把任民育吩咐的話說了，史可法才沒話說，趕快接見官員，處理公事。
打那天起，史可法下決心不再喝酒了。
沒多久，清軍在多鐸帶領下，大舉南下。史可法指揮四鎮將領抵抗，打了一些勝仗。可是南明政權內部卻起了內訌。駐守武昌的明軍將領左良玉為了跟馬士英爭權，起兵進攻南京。馬士英害怕得要命，急忙將江北四鎮軍隊撤回，對付左良玉，還用弘光帝名義要史可法帶兵回南京保護他。
史可法明知道清軍壓境，不該離開。但是為了平息內爭，不得不帶兵回南京，剛過長江，知道左良玉已經兵敗。他急忙回江北，清兵已經逼近揚州。
史可法發出緊急檄文，要各鎮將領集中到揚州守衛。但是過了幾天，竟沒有一個發兵來救。史可法知道，只有依靠揚州軍民，孤軍奮戰了。
清軍到了揚州城下，多鐸先派人到城裡向史可法勸降，一連派了五個人，都被史可法拒絕。多鐸惱羞成怒，下令把揚州城緊緊包圍起來。
揚州城危急萬分，城裡一些膽小的將領害怕了。第二天，就有一個總兵和一個監軍背著史可法，帶著本部人馬，出城向清軍投降。這一來，城裡的守衛力量就更薄弱了。
史可法把全城官員召集起來，勉勵他們同心協力，抵抗清兵，並且分派了守城的任務。他分析一下形勢，認為西門是最重要的防線，就親自帶兵防守西門。將士們見史可法堅定沉著，都很感動，表示一定要和督師一起，誓死抵抗。
多鐸命令清兵沒日沒夜地輪番攻城。揚州軍民奮勇作戰，把清兵的進攻一次次打回去。清兵死了一批，又來了一批，形勢越來越危急了。
多鐸下了狠心，開始用大炮攻城。他探聽到西門防守最嚴，又是史可法親自防守，就下令炮手專向西北角轟擊。炮彈一顆顆在西門口落下來，城牆漸漸塌下，終於被轟開了缺口。
史可法正在指揮軍民堵缺口，大批清軍已經蜂擁著衝進城來。史可法眼看城已經沒法再守，拔出佩刀往自己脖子上抹。隨從的將領們搶上前去抱住史可法，把他手裡的刀奪了下來。史可法還不願走，部將們連拉帶勸地把他保護出小東門。這時候，有一批清兵過來，看見史可法穿的明朝官員的裝束，就吆喝著問他是誰。
史可法怕傷害別人，就高聲說：「我就是史督師，你們快殺我吧！」
公元1645年四月，揚州城陷落，史可法被害。
多鐸因為攻城的清軍遭到很大傷亡，心裡惱恨，竟滅絕人性地下令屠殺揚州百姓。大屠殺延續了十天才結束。歷史上把這件慘案稱作「揚州十日」。
大屠殺之後，史可法的養子史德威進城尋找史可法的遺體。因為屍體太多，天熱又都腐爛了，怎麼也認不出來，只好把史可法生前穿過的袍子和用過的笏板，埋葬在揚州城外的梅花嶺上。這就是到現在還保存的史可法「衣冠墓」。
揚州失守後幾天，清軍攻破南京。南明政權的官員投降的投降，逃跑的逃跑，弘光政權被消滅了。
清兵繼續南下，還頒布一道剃髮令，強迫百姓在十天之內，改依清人的習慣，一律剃掉前半部頭髮，留下一條辮子，違抗命令的處死，實行「留頭不留發，留發不留頭」。這一來，更加激起了江南百姓的反抗情緒。江陰軍民在典史（縣衙裡一種小官）閻應元的率領下，頂住二十多萬清兵的重重包圍，堅守了八十多天。城裡男女老少，沒有一個投降。清軍死傷慘重。嘉定軍民堅持抗清鬥爭三個月，被清軍屠城三次，犧牲兩萬多人。歷史上把這次慘案稱作「嘉定三屠」。