隆武、魯王兩個南明政權先後覆滅之後，清軍分三路向西南進攻，駛守在兩廣的明朝官員瞿式耜（音ｓi）等在肇慶擁立桂王朱由榔即位，年號永歷，歷史上稱他永歷帝。公元1647年十一月，明朝將領何騰蛟，依靠大順軍餘部的力量，在全州大敗清軍；瞿式耜在桂林，也打退了清軍的進攻。南明軍聲勢大振。但是，由於桂王政權內部的不團結，湖廣和廣西又被清軍佔領。過了兩年，何騰蛟在湘潭被俘殺害，瞿式耜也在桂林城被清兵攻陷後就義。在桂王政權面臨覆滅的時刻，李定國領導的大西農民軍，擔負起抗清的重任，在西南一帶又繼續戰鬥了十多年。
李定國是張獻忠手下四名勇將之一，又是他的義子，最大的是孫可望，李定國是老二。張獻忠犧牲以後，留下五六萬起義軍由孫可望、李定國率領，南下貴州、雲南。他們派人向永歷帝建議，願意和他們聯合抗清。經過一番周折，永歷帝看到形勢危急，只好依靠大西軍，封孫可望為秦王。
孫可望是個野心家，他把永歷帝控制在手裡，在貴陽作威作福，獨斷專橫，不把抗清放在心裡；李定國卻一心抗清，他在雲南花了一年時間，訓練了三萬精兵，加緊製造武器盔甲；他還找了一批馴象的人，組成一支象隊。在做好準備之後，決定出兵進攻清軍。
李定國領導的軍隊士氣高漲，軍紀嚴明。他們從雲南、貴州一直打到湖南，連戰連勝，收復了幾座重鎮，接著，又三路進攻桂林。駐守桂林的清軍主帥孔有德幾次派兵迎戰，沒有交戰兵士就逃散了。孔有德不得不親自帶兵到嚴關，和明軍對壘。李定國大軍一到，前面是高大的象隊，後面是雄赳赳的兵士。大象一上陣吼叫起來，清軍的戰馬聽到象吼，就嚇得到處亂竄。那時，天忽然下起大雨，電閃雷鳴，像群趁勢一衝，清兵大敗，明軍奮勇追擊，殺得清軍一敗塗地。
孔有德急忙把兵士撤進桂林城，把城門關住。李定國把桂林城緊緊包圍，日夜猛攻。孔有德親自登城防守，明軍的亂箭射去，正中了孔有德的前額。這時候，他又得到城北山頭己被李定國攻佔的消息，就放起一把火，投到火裡自殺了。
李定國攻進桂林，一面分兵繼續肅清殘敵，一面安定百姓，把逃到山裡的南明官員接回城裡。有一天，李定國在七星巖邊擺了酒宴宴請官員，他跟官員們說：「現在的局勢，就像南宋末年一樣。你們不是敬佩文天祥、陸秀夫、張世傑諸公嗎？他們的精忠浩氣，固然是名留青史，但是我們盡忠國家，畢竟不希望有這樣的結局啊。」
大家聽了，都深深佩服李定國的豪邁氣概。
永歷帝得到捷報，封李定國為西寧王接著李定國又帶兵打下永州、衡陽、長沙，逼近岳州。清朝廷大為震驚，連忙派親王尼堪帶兵十萬反攻長沙。李定國得到消息，知道敵人來勢很猛，就主動從長沙撤出，卻在退到衡陽的路上設下伏兵。尼堪親自率兵追擊，中了明軍的埋伏，尼堪當場被砍死了。
李定國的勝利，引起秦王孫可望的妒忌，孫可望假意邀請李定國商量國事，想暗害李定國；李定國發現他的詭計，只好帶兵離開湖南，回到雲南。孫可望想提高自己的威望，親自到湖南進攻清軍，卻打了個大敗仗。
孫可望野心勃勃，想逼迫永歷帝讓位。他知道要達到這個目的，一定要除掉李定國，就親自帶兵十四萬進攻雲南。哪裡想到，他手下的將士們恨透了他的分裂活動，在雙方交戰的時候，紛紛倒戈奔向李定國一邊，孫軍全部瓦解。孫可望狼狽逃回貴陽，又遭到留守貴陽的將士的反對。孫可望走投無路，就逃到長沙向清軍投降。
聲明政權經過孫可望叛亂，力量已經削弱。公元1658年，清兵由降將吳三桂、洪承疇等率領，分三路進攻雲南、貴州。李定國分三路阻擊，都遭到失敗，不得不退回昆明。永歷帝和他的幾個親信官員驚慌失措，逃往緬甸。
永歷帝逃往緬甸後，李定國繼續在雲南邊境上收集人馬，打擊清軍，準備恢復。他接連十三次派人去接永歷帝回國，永歷帝都不敢回來。
公元1661年十二月，吳三桂帶領十萬清兵開進緬甸，逼迫緬甸交出永歷帝、帶回昆明。一到昆明，永歷帝被吳三桂勒死，最後一個聲明政權到這時候徹底滅亡。
李定國艱苦抗清十多年，沒有實現他的願望，他心情憂憤，終於得病死去。臨死時候，他對他的兒子和部將說：「寧可死在荒野，可不能投降啊！」