始皇三十七年(公元前210年)，被稱為 “千古一帝”的秦始皇死於他第五次東巡途中。或許秦始皇注定是一名歷史上的爭議頗多的人物，他的死如他的身世以及此雄才大略，同樣引起了後人的爭議。目前史學界有兩種截然不同的觀點，一說死於疾病，一說死於非命。
持第一種觀點的人認為，關於秦始皇之死，《史記》記述很多，分別見於《秦始皇本紀》、《李斯列傳》、《蒙恬列傳》等處，死因已明，無可置疑。公元前218年，秦始皇東巡時遭人行刺，身後的一輛副車被刺客用重錘砸得粉碎。隨後，又發現了刻有“始皇帝死而地分”的隕石和出言“今年祖龍死”的“仙人”。秦始皇很迷信，這些現象使他感到恐懼不安。
為了消災避難，尋找長生不老藥，秦始皇聽從了一名相卜者的建議，準備第五次巡遊。然而由於一路勞頓，秦始皇到平原津(今山東平原附近)就病倒了。趙高奉命寫遺書，給受命監軍河套的秦始皇長子扶蘇：“與喪命咸陽而葬。”信還未發出，秦始皇就死在沙丘行宮(今河北廣宗附近)。
秦始皇陵位於陝西省西安市驪山北麓，它南依驪山的層戀疊嶂之中，山林蔥鬱;北臨逶迤曲轉、似銀蛇橫臥的渭水之濱。陵墓規模宏大，氣勢雄偉。陵園總面積為56.25平方公里。陵上封土原高約115米，現仍高達76米，陵園內有內外兩重城垣，內城周長3840米，外城周長6210米。內外城廓有高約8—10米的城牆，今尚殘留遺址。墓葬區在南，寢殿和便殿建築群在北。
據《史記》記載，秦始皇自幼有疾，所以體質較弱。他為人又剛愎自用，事無鉅細都要親自裁決;每日批閱文書一百二十斤，工作極度勞累;加以巡遊中七月高溫，以上諸因素並發，促使他在途中病發身亡。至於他死於何病，有人認為他死於癲癇。癲癇發作一般分四個時期：起初頭暈、胃部不適，繼爾突然意識喪失，隔肌痙攣，面色青紫、瞳孔散大、呼吸暫停，然後全身肌肉抽動、口吐白沫，最後數十分鐘才能清醒。
郭沫若根據《史記·秦始皇本紀》記載“秦王為人蜂准，長目，鷙鳥膺，豺聲，少恩而虎狼心……”推測秦始皇幼時患有軟骨症，時常患著支氣管炎，所以他長大後胸部和鷙鳥一樣，聲音似豺狼，後來由於政務繁重，引發腦膜炎和癲癇等病症。後來秦始皇渡黃河，癲癰病發作，後腦殼撞在青銅冰鑒上，加重了腦膜炎的病情，人處於昏迷狀態;當車趕到沙丘後第二天，趙高、李斯發覺秦始皇已死去多時。
持第二種觀點的人從幾篇有關秦始皇死亡情況的史書推敲，發現了可疑之處。
趙高是一名宦官。他的父母都是秦國的罪人，他的父親受秦宮刑，母親是一名官奴婢。趙母在秦宮中生下趙高兄弟幾人，都是生而為奴。後來秦始皇聽說趙高身強力壯，懂點“獄法”，提拔他為中車府令。趙高在秦始皇病重和死後的種種表現，使人不得不懷疑秦始皇的死與趙高有關。
秦始皇第五次出遊隨從人員主要有趙高、李斯、胡亥等人，上卿蒙毅也在隨行之列。蒙毅是蒙恬的親弟弟，扶蘇的親信，可是當秦始皇在途中病重時，蒙毅被遣返回邊關。從突然的人事變動來看，這似乎是趙高等人的計謀。
因為蒙恬領兵30萬隨公子扶蘇駐防上郡，從秦始皇的身邊遣走蒙毅，也就是去掉了扶蘇的耳目;加之趙高曾被蒙毅治罪而判死刑，後後因秦始皇赦免，趙高才恢復官爵，趙高從此對蒙毅恨之入骨，發誓要滅掉蒙氏一族。趙高在秦始皇遣病重時遣走蒙毅，也為自己後來計謀的實施清掉了一塊絆腳石。
秦始皇死後，趙高採取了說服胡亥威脅李斯的手法，三人經過一番密謀，假造秦始皇發佈詔書，由胡亥繼承皇位。同時，還以秦始皇的名義指責扶蘇為子不孝、蒙恬為臣不忠，讓他們自殺，不得違抗。在得到扶蘇自殺的確切消息後，胡亥、趙高、李斯這才命令車隊日夜兼程，迅速返回咸陽。
為了繼續欺騙臣民，秦始皇巡遊車隊不敢捷徑回咸陽，而是擺出繼續出巡的架勢，繞道回咸陽。由於暑天高溫，秦始皇的屍體已經腐爛發臭。為遮人耳目，胡亥一行命人買了許多魚裝在車上，迷惑大家。
到了咸陽後，胡亥繼位，是為秦二世，趙高任郎中令，李斯依舊做丞相，但是朝廷的大權實際上落到了趙高手中。趙高陰謀得逞以後，開始對身邊的人下毒手。他布下陷阱，把李斯逐步逼上死路，李斯發覺趙高陰謀後，就上書告發趙高。秦二世胡亥不僅偏袒趙高，並且將李斯治罪，最後將李斯腰斬於咸陽。趙高昇任丞相，由於他是宦者，可以出入宮禁，特稱“中丞相”。
趙高的最終目的是要做皇帝，而他不能支配活的秦始皇，秦始皇第五次出巡途中病重，對他來說是天賜良機，只有在秦始皇死後，他才能假傳遺詔，一步一步實施他的計謀。秦始皇是病死還是被害，目前尚無定論，如果是被害，趙高又是如何使秦始皇致死的?
郭沫若曾寫過一篇歷史小說《秦始皇之死》，曾這樣描述秦始皇死時的症狀：右耳流關黑血，右耳孔內有一根寸長的鐵釘。郭沫若認為這是胡亥害怕夜長夢多，擔心趙高、李斯發生動搖而下的毒手，這事李斯和趙高事先也不知道。
實際上趙高進行謀害的可能性比胡亥大，因為詔書、玉璽都在趙高手中，繼承王位的決定權也掌握在他與李斯手中。而胡亥即使弒父，如果得不到趙高、李斯的配合，不僅得不到王位，反而有殺身之禍。而趙高常隨侍在皇帝左右，趁機行事不露痕跡，所以比胡亥方便得多。
然而趙高為什麼要謀害秦始皇?主要原因就是趙高唯恐扶蘇繼承王位。趙高曾對李斯講：“長子(即扶蘇)剛毅而武勇，信人而奮士，即全必用蒙恬為丞相。”如前所述，由於趙高跟蒙恬的關係，趙高對蒙恬、蒙毅恨之入骨，所以他不希望蒙氏尊寵，所以必須阻止扶蘇即帝位。但是秦始皇寵愛長子扶蘇，只有伺機殺掉秦始皇，才可擁詔立十八子胡亥.
秦始皇平時居於深宮，戒備森嚴，趙高根本無法下手，現在他在旅途中病倒，這真是天賜良機，正如趙高勸胡亥時所說：“狐疑猶豫，後必有悔，斷而敢行，鬼神避之，後有成功。”所以他果敢地對重病中的秦始皇下毒手，提前結束其生命，這完全有可能。
那麼，趙高是否敢冒著弒君的罪名，去做這風險極大的勾當呢?事實上，趙高的言行已作出了最好的解釋。他對胡亥說“臣聞湯武殺其主，在下稱義焉，不為不忠。衛君殺其父，而衛國載其往，孔子著之，不為不孝。”趙高不僅有以上弒君議論，而且後來還有弒君的公開行動，當秦二世拜趙高為中丞相後不久，大澤鄉陳勝、吳廣揭竿而起，燃起農民鬥爭之火，這時，趙高認為天下已亂，準備篡位稱帝。可朝中大臣有多少人能聽他擺佈，有多少人反對他，他心中沒底。於是導演出一出“指鹿為馬”的鬧劇，準備試一試自己的威信，同時也可以摸清敢於反對他的人。
有一天上朝時，趙高讓人牽來一隻鹿進入咸陽皇宮，把它獻給秦二世，對秦二世說：“陛下，我獻給您一匹好馬。”秦二世一看，心想：這哪裡是馬，這分明是一隻鹿嘛!便笑著對趙高說：“丞相搞錯了，怎麼把鹿說成是馬呢?”趙高面不改色心不跳地說：“請陛下看清楚，這的確是一匹千里馬。”秦二世又看了看那隻鹿，將信將疑地說：“馬的頭上怎麼會長角?”趙高一轉身，用手指著眾大臣，大聲說：“陛下如果不信我的話，可以問問眾位大臣。”大臣們都被趙高的一派胡言搞得不知所措，當看到趙高臉上露出陰險的笑容，大臣們忽然明白了他的用意。他們當中，有的怕得罪趙高，不敢說實話，只好默默不語;有的討好趙高，跟著說假話，硬說是馬;有的尊重事實，直言為鹿。
事後，趙高認為直言為鹿的都是反對他的人，便將他們一一暗害。而對那些在事實面前表示沉默的人，特別是對那些存心說假話而巧於阿諛奉承的小丑，則成了趙高網羅的對象。
趙高摸清了底細，不久使派他的女婿咸陽令閻樂率士兵千餘人，喬裝謊稱為盜，闖入望夷宮，逼胡亥自殺，胡亥苦苦求免，閻樂驕橫地說：“臣受命於丞相，為天下沫足下。”胡亥無奈，只好自殺身亡。事後，趙高把玉璽佩在自己的身上，欲自立為帝，可是群臣一致反對，他無可奈何，只好立胡亥的侄子子嬰為王。從這般逼宮的行徑就可以看出，趙高這種心狠手辣的人，他弒君並不為怪。
這種觀點認為秦始皇之死，實質上是一場爆廷政變，而這場政變的導演是趙高，而扶蘇、蒙恬、蒙毅、李斯、胡亥等就是被他支配的犧牲品。至於趙高怎樣使秦始皇致死，這正是歷史上的缺頁。
是病筆還是被害?這兩種觀點至今尚無定論。不過，人們對解開此謎充滿信心。據考察，秦始皇陵沒受破壞，秦始皇可能遺體尚在，而且墓中大量的水銀形成的水銀蒸氣對遺體有冷凝防腐作用。待秦始皇陵發掘之時，秦始皇死亡之謎自然而然就可以解開了。