我們能用「基因密碼」做什麼

科學家們對人類的「基因密碼」始終充滿了好奇和熱情,在個人基因組測序變得越來越便捷的今天,我們到底能用這些基因數據做什麼——精準預測和治療疾病?殺死癌症?長生不老乃至返老還童?這些都是人類內心最深處的渴望,這些嘗試也都已經開始。

基因測序的「革命」

生物科技領域的創業公司五花八門,各種各樣的都有。不過,自人類基因組計劃後,個人基因圖譜(即通過測定基因序列的方法將個人的基因詳盡測定出來,從而獲得獨立的遺傳基因信息)確實吸引了很多資金和人才,2007年5月30日,美國人詹姆斯·沃森成為世界上第一個擁有個人「生命之書」的人。

如今,提供個人基因組測序服務的有四家大的公司,分別是23andMe(最出名的基因組創業公司,也是首個將個人基因組測序商業化並提供給普通客戶的公司),Generations Network的Ancestry DNA(2007年10月發佈),國家地理(National Geographic)的基因地理工程(Genographic Project,2005年推出)以及Family Tree DNA(家譜DNA,2007年從德國公司DNA-Fingerprint中收購的技術)。

這四家公司目前已有了數百萬人的基因標籤。23andMe給他們的第一個客戶貼上基因標籤是在2007年11月,至2015年6月它完成了為第100萬個客戶貼基因標籤的工作。能在短短8年內做到百萬級數量,主要是因為基因測序的成本在大幅下降。人類基因組計劃(人類基因組的首次分析)用時超過十年,耗費了約30億美元。如今,23andMe的個人基因組測序服務只需約200美元。

2015年,位於馬里蘭州的Veritas Genetics,一家2014年由喬治·丘奇創立的公司(該公司在中國杭州也設有研發中心)推出了一項包括個人基因組測序+結果分析報告的「套餐」,價格只需1 000美元。

2016年,拉斯維加斯的Sure Genomics公司(2014年由一群沒有生物學背景的人創立的公司)聲稱,他們能讓用戶僅通過在家裡用唾液採樣就可以做個人基因組測序,而且還能獲得比23andMe公司的DNA檢測更全面的結果。Sure Genomics提供的價格是2 500美元一次,比23andMe高很多。

為什麼基因組測試的成本能下降這麼多?這個故事略為複雜。但可以肯定的是,首先是因為測序儀器的成本在顯著下降。基因測序儀器市場由三家公司主導:基於聖地亞哥的億明達公司(2007年收購了Solexa的測序技術),位於硅谷的應用生物系統(Applied Biosystems)公司〔被賽默飛世爾(Thermo Fisher Scientific)公司2014年收購〕和454 Corporation(1999年由喬納森·羅斯伯格在康涅狄格州創立,2007年被羅氏公司收購)。億明達公司佔有大約70%的市場。

億明達曾預測,至2020年,個人基因組測序的市場會達到200億美元。不過,這個預測是在個人基因組預測的費用大幅下滑之前做出來的。2003年,個人全基因組測序的裝備價值30億美元,且只有一個可選項:人類基因組計劃。2009年,億明達的成套測試裝備已將個人基因組測序的費用降低到了4.8萬美元,至2009年底,大約100個人已進行過個人基因組測序。近幾年來,基因測序儀的價格更是不斷下降,以至於越來越多的人想要知道自己的「基因密碼」。

可以預見,當我們有便攜式基因測序儀後,基因測序的下一次革命就會到來。這一天已經非常近了。2012年,牛津納米孔(Oxford Nanopore)公司〔2005年由牛津大學化學生物學教授黑根·貝利(Hagan Bayley)成立〕開始測試一個名為Minion的便攜式基因測序儀。該儀器很快就被醫生們用於「讀取」埃博拉病毒的基因組,這種病毒在幾內亞肆虐時一度導致2萬人死亡。Minion的用法很簡單,只需要將它插入筆記本電腦的USB端口,它就能實時呈現讀取出來的鹼基結果,它甚至比芯片上的實驗室(lab-on-a-chip)還要好,它是一個USB上的實驗室(lab-on-a-USB-drive),你想帶它到哪裡都行。

雖然Minion第一版只能在短的基因組上運作良好,還不足以分析像人類基因組那樣又長又複雜的基因組。但在不久的將來,像Minion這樣的便攜式設備會投入市場量產。一位生物學家可以把它裝在背包裡,帶著它到叢林裡對一些罕見的動物進行基因測序;警察可以用它快速識別陌生的有機體,用以判斷是否是生化武器;NASA還可以讓機器人帶上它到火星去,尋找其他生命的痕跡。

基因大數據庫的缺失

不過,人們關心的還是個人基因組測序目前到底能提供哪些價值?

好消息是DNA檢測越來越便宜,普通人已能便捷地完成個人基因組測序。壞消息是它現在確實還並不怎麼有用:DNA檢測結果目前整體來說並不是「可實用的」(actionable)。比如,它還不能告訴你,根據你的基因信息,你要怎麼做才能降低疾病的風險。事實上,目前個人基因組測序的價格往往都是不包含結果分析報告的,23andMe價格最低的個人基因組測序服務自然也不包含數據的「解釋」。如今,儘管23andMe的競爭對手已經遍佈全球,但這些初創企業裡只有極少數可以提供全面的數據分析報告,即那種醫療專家可以幫你做真正有用的疾病預測的報告,而我們現在需要的卻是能為「預測」醫學服務的個人基因組學。

在「可操作」的個人基因組報告領域,目前有兩位領袖企業,分別是來自波士頓的Knome(2007年第一個嘗試將人類基因組測序商業化的創業公司,現在是猶他州Tute Genomics公司的一部分)和億明達。但是,這兩家公司對這類分析報告的收費高達1萬美元。

你肯定會問,既然暫時並沒有什麼實際用處,為什麼還有那麼多人去做?我在硅谷觀察到的現象是,大多數從23andMe或Ancestry嘗鮮基因測序的人都是為了好玩,更多的是把它當成一種高科技「娛樂」,而不是嚴肅的「醫療保健」。

比如,如果你想知道自己是否有來自歐洲的祖先,一測便知。很多年輕人將自己進行基因組測序的過程「曬」到網上,覺得這件事本身就很酷。

基因組測序當然還有很多可能的應用。只是現在能實現的更多是「娛樂」罷了。最有用的主要是疾病預測和風險控制,很多人可能想提前知道自己患上老年癡呆症的概率有多大。再比如,來自波士頓的創業公司Good Start Genetics就可以告訴父母,他們未來的孩子患上嚴重遺傳性疾病如囊性纖維化(屬遺傳性胰腺病)的概率有多大。

為什麼看起來如此「高科技」的強大醫療技術暫時只能「被娛樂」?因為科學家們目前對我們的基因跟疾病之間的相關性還瞭解得太少。你肯定會追問怎樣才能瞭解更多?答案是,這是一個典型的「先有雞,還是先有蛋」的問題。

科學家們首先需要海量的基因組數據,並且同時擁有「貢獻」這些基因組數據的人的疾病檔案,有了這些足夠的「大數據」(數據樣本)之後,才能進一步分析驗證特定基因與特定疾病之間的關係,才能找到真正對人類健康極具價值的「基因組密碼」。屆時,個人基因組應用才能對現有醫學進行顛覆性、革命性的改變。問題是,如果個人基因組測試暫時還不能提供真正有用的健康狀況分析,靠著「測測你是否有歐洲祖先」這種娛樂性動機,到底還會有多少人願意主動付費測試?比如,就我個人來說,我想做基因組測序的動機就非常低,覺得「不實用」「不划算」啊!但它之所以暫時「不實用」,又主要是因為像我這樣的用戶不願意「貢獻」數據(科學家們說,你們先做個人基因組測序貢獻數據,我才能提供真正有用的預測分析。大眾說,不,你先提供有用的預測分析,我才給你數據)。

不過,如今已經有很多創業公司推出了各種基因組「應用」(APPS)。比如,Helix是位於舊金山的億明達的分公司,想要創建第一個關於基因信息的「應用商店」,它的想法是,讓一個基因APP的用戶能夠選擇將結果分享給其他基因APP,以這種「眾包」的方式促進創業公司對個人基因組信息的解讀和應用。當你從亞馬遜買一本書,亞馬遜會根據你的喜好給你推薦其他書。Helix也類似如此,它可以根據你的情況向你推薦其他基因組應用,幫助你瞭解更多關於自己DNA的信息。

很多人會問,個人基因組圖譜是一個人的「生命之書」,如今這麼多人嘗試個人基因組測序,會不會引發新的隱私問題?它的風險主要在哪裡?

我認為,隱私問題其實並不算個人基因組測序的重大風險,就好像你的醫生掌握著很多關於你的健康的數據,但這些數據長久以來並沒有引發隱私風波一樣。

困擾你的可能是,這些DNA測試公司會利用你的基因來賺錢。當用戶們覺得花上幾百到一千美元做個基因組測試既好玩又酷的時候,他們實際上都在為DNA測試公司的基因數據庫貢獻資源。客戶的基因數據對23andMe或Ancestry這些公司來說都是寶貝,它們精心收集這些數據,就是為了當樣本數據足夠多時,能夠分析出來到底哪一種或哪幾種基因有非同尋常的價值,進而開發出更極具潛力的「基因應用」。比如,很多人都會對長壽這個「基因應用」感興趣,而尋找足夠可靠的長壽基因就需要成千上萬的樣本,如果數據庫裡超過100歲的人都具有某種特別基因,這種基因自然值得特別研究。

2012年,當安進公司購買了16萬冰島居民的基因組時,媒體們普遍給予了大量報道。但這個數據相比23andMe和Ancestry從客戶那裡「收費」徵集來的數據量根本不值一提。兩家公司的基因組數據庫人數已經超過了一百萬人。當谷歌建立Calico這個長壽實驗室時,業內的第一反應自然就是谷歌在收集「大數據」上的能力。

目前已經出現了對「稀有基因」的「淘金熱」,因為有些基因突變會給一些人意想不到的「超能力」。比如,美國媒體就曾報道,有的小孩天生不怕疼,對身體的痛苦毫無感覺。也許有的人也想要這種「超能力」,但這實際上是一種病,感知疼痛也是一種覺察身體危險的能力,失去這種能力有時候是致命的。然而,換言之,如果我們能研究出到底是哪種強大的基因或化學物質導致了這種「疼痛無感症」,我們或許就能製造出一種全新的止痛藥。

毫無疑問,「稀有基因」價值連城,它們會來自那些做了個人基因組測試的人,但如果某種「稀有基因」隨後帶來了巨大的科學乃至商業價值,最初將其送進數據庫的「主人」卻不會得到一分半毫的利益。

一方面,我們也許會覺得有失公平;另一方面,基因組信息在拯救生命上非常有價值,這些貢獻個人基因組數據的人們都有可能拯救他人生命。比如,稀有基因很有趣,但更重要的是研究「稀有疾病」,人類對「稀有疾病」的研究還遠遠不夠,因為患有這些「稀有疾病」的人數太少,而且基本上沒有一個基因組數據庫可供分析研究,如果這些病人自願貢獻自己的基因組信息,科學家們就能有一個可供研究的數據樣本了。

所以,以個人基因組測序的現狀來說,隱私還不算是一個優先級問題,更不是阻礙用戶們主動做基因組測試的主要問題。基因研究領域不可避免地充滿了隱私和倫理問題,但我認為目前整個社會應該在「給用戶足夠的動機」上投資和努力,而不是關注所謂的隱私保護。畢竟,幫助科學家們找出「基因密碼」是造福人類的大事。整個行業應該解決的優先級最高的問題是如何說服更多人來做基因組測試。

人類基因組計劃非常成功,也描繪出了人體「軟件」如何工作的「藍圖」。但我們每個人都是不同的,每個人之間都存在遺傳變異,即便微小的遺傳變異也能讓一些人過上健康長壽的生活,而讓另外一些人死於癌症。我們需要足夠多的「大數據」來研究這些遺傳變異。

眾包+生物技術

究竟該如何解決解決搭建「DNA大數據」的問題?眾包已是行之有效的一種解決方案。個人基因組計劃(The Personal Genome Project)就是眾包和生物技術結合的一個有趣的嘗試。最初由喬治·丘奇於2005年在哈佛大學發起,目標是招收到大量願意上傳自己的完整基因組和醫療記錄的志願者,並將數據提供給全世界的研究人員,讓他們來研究基因和疾病、環境等之間的關係。至2015年,該項目已成功招收了16 000餘名志願者。

2012年,英國通過一個名為Genomics England的公司推出了10萬基因組計劃(100 000 Genomes Project):患有罕見疾病的人們可以通過一個名為PanelApp的應用程序上傳自己的基因信息,從而幫助科學家們研究罕見疾病的原因。

2008年,來自波士頓的博德研究所(Broad Institute,麻省理工學院和哈佛大學的聯合實驗室)的戴維·阿特舒勒(David Altshuler)以及美國國家人類基因組研究所(NHGRI)的馬裡蘭(Maryland)共同推出了千人基因組計劃(www.1000genomes.org),旨在研究人類的遺傳變異,該計劃完成了人類遺傳變異的首份圖譜,整個項目收集了1 000個來自世界各地的志願者的基因組信息並分析了他們的遺傳變異信息。其中,包括深圳華大基因研究院(BGI-Shenzhen)在內的其他幾個實驗室也提供了大量幫助。

然而,當我們現在知道已經有上千上萬的人做了個人基因組測序後,相比之下,1 000個人的數量就是「滄海一粟」了。2014年,千人基因組計劃的一位科學家,出生於以色列的計算生物學家雅尼夫·埃爾利赫(Yaniv Erlich)從麻省理工學院來到了紐約基因組中心(哥倫比亞大學的一個分支機構)。正是在紐約基因組中心,2015年,雅尼夫·埃爾利赫和喬·皮克雷爾(Yaniv Erlich&Joe Pickrell)一起推出了一個收集人們的基因組並研究遺傳變異的非營利性項目DNA.land(http://dna.land),這一次的項目是真正的「眾包」性質:請求來自全世界的志願者們上傳自己的DNA以便促進科學研究(2015年,埃爾利赫在《基因研究》雜誌上發表了題為「A Vision for Ubiquitous Sequencing」的論文)。

這個領域的眾包實驗由此遷移到了西海岸,相比其他地方熱議的「物聯網」,那裡的人們開始討論「DNA聯網」或「生物聯網」。加州的「英雄」是加州大學聖克魯茲分校的大衛·豪斯勒(David Haussler),他在2013年跟布羅德研究所的大衛·豪斯勒合作,共同創建了全球基因組學與健康聯盟(Global Alliance for Genomics and Health),目標是建立一個科學家和志願者們可以直接溝通的平台,共同為理解遺傳變異而努力。2015年,《麻省理工學院技術評論》對此撰文稱,「數以百萬計的基因組全球網絡將會帶來醫學的下一個巨大進步」。

這些數據庫到底有哪些好處?拿2016年的一個例子來說,從2006年到2010年,英國的科學家們已經通過英國生物樣本庫項目(the project UK Biobank)收集了50萬成人志願者的血液、尿液和唾液樣本,該項目由曼徹斯特大學主辦,牛津大學的羅裡·科林斯(Rory Collins)主導完成。該項目中的科學家們用數據持續監控這些志願者們的健康狀況。2016年,愛丁堡大學在數據庫基礎上鑒定認為,兩種遺傳變異可以縮短一個人3年的壽命,而1 000個人裡就有3個人受此影響。

精準醫療的夢想

能夠對人類基因組進行測序之後,精準醫療這一概念逐漸興起。所謂精準醫療是說,要從個人基因層面掌握精確的病因,進而為患者提供量身定做的治療方案。精準醫療要從2011年說起,這一年,美國國家研究委員會發表了一份題為《走向精準醫學——構建生物醫學研究的知識網絡和一種新的疾病分類法》的報告(英文標題為「Toward Precision Medicine - Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease」)。

2015年,美國政府推出了「精準醫療計劃」(Precision Medicine Initiative),美國政府初步的目標是將一百人的基因組分類,真正的目標則是「藥物基因組學」(Pharmacogenomics)。由於人類基因組的多樣性,不同個體對藥物治療的反應不同,從而產生的療效不同,藥物基因組學就是試圖為特定的病人在特定的時間提供特定劑量的藥物。其背後的理念是,某些基因會讓一些人先天就會患上某種疾病,只有從基因層面精確瞭解病因,醫療才能精準,唯一能驗證這種理論是否正確的方法就是找到患有同一種疾病的人們的共同基因。

從人類基因組被測序以來已經十年有餘,但我們在精準醫療上還沒有一個「成功故事」。2012年,美國食品與藥品管理局批准了福泰製藥(Vertex)的一種新藥伊伐卡托(Ivacaftor),它是一種用於治療罕見型囊性纖維化(由基因突變引起)的藥物,但結果頗讓人失望:其他價格更低的治療方案(更傳統的方式)似乎能實現相同的治療效果。

導致這種結果的主要原因還是老問題:「基因大數據」的缺失。2011年美國國家研究委員發佈的那份報告鼓勵了兩種新的數據庫。一種是「信息共享」,即將大量病人的數據開放給所有的科學家;另一種是「知識網絡」,也就是更強調疾病和基因之間內部關係的數據庫。目前能幫助科學家分析兩者關係的一個重要工具是全基因組關聯分析(Genome-Wide Association Study,GWAS),它的重要性不言而喻,當我們能夠準確地預測某種遺傳變異會帶來的特定疾病的概率時,精準醫學就可以走向「治未病,而不治已病」,還能從基因層面預測疾病。如今,我們在醫療上花的大部分錢都是在人生病以後才花掉的,政府和社會提供的醫療保險和補貼等也都是「病後幫助」。如果能扭轉這種情況,將大部分錢都花在「病前」的預防上,人們的健康狀況必會大大改善。

此外,我們還需要一個更全面的樣本基因庫,現在大多數做基因測序的都是歐洲血統,意味著目前已有的數百萬可用基因組數據只適合白人。

「長生不老」的實驗

基因組學的目標當然是延年益壽。一方面想要預測和防止疾病,另一方面想要找出到底是哪些基因讓一些人格外長壽。

2013年,谷歌成立了Calico(在硅谷的綽號是「谷歌長壽實驗室」),並聘請了亞瑟·萊文森(Arthur Levinson)來管理。亞瑟·萊文森曾是基因泰克的首席科學家,1995~2009年,基因泰克被羅氏收購期間還一直擔任CEO。萊文森從基因泰克聘請了其他人,值得一提的有戴維·博特斯坦(David Botstein),曾任基因泰克的副總裁,同時也是一位普林斯頓大學的遺傳學家,加州大學舊金山分校的生物學家辛西婭·凱尼恩(Cynthia Kenyon)以及得克薩斯大學研究長壽動物的專家雪萊·巴芬斯滕(Shelley Buffenstein)。Calico還通過收購進入了Ancestry的基因大數據庫。

克雷格·文特爾在2013年成立了「人類長壽有限公司」(Human Longevity,Inc.,HLI),想要創造出世界上最重要的解碼基因數據庫,該公司已經發現了一些基因突變和長壽之間的相關性。加州蒙特雷的創業公司Ambrosia已經嘗試將一些年輕人的血液輸入到年老人的體內以延緩衰老,這種做法是基於斯坦福大學科學家托尼·韋斯—科雷(Tony Wyss-Coray)領導的團隊關於長生不老的系列研究結果,托尼發現年輕老鼠的血液可以讓年老的老鼠活得更久。

對我來說,研究長壽的科學真正開始於1993年。1993年,辛西婭·凱尼恩發現,在一種線蟲的身上有一種叫作Daf-2的基因,讓這種基因部分失效後,該線蟲的壽命能延長一倍(這種線蟲通常壽命只有2周,改變基因後可以活一個月)。凱尼恩進而研究發現,Daf-2基因在人體內也存在,而且會因為人體攝入大量糖而變得更活躍(而不是部分失效),凱尼恩的進一步實驗表明,糖會縮短線蟲的壽命(凱尼恩的著名警告是「糖等於新的煙草」)。

凱尼恩的實驗之後,更多專注於研究影響動植物壽命的基因和化學物質的實驗相繼推出。幾年後(1999年),麻省理工學院的萊倫納德·瓜倫特(Leonard Guarente)發現了一種能夠增加酵母壽命的基因SIR2,哺乳動物體內存在同樣的促長壽基因SIRT1,基因蛋白質「Sirtuin」由此成了「抗衰老基因」。萊倫納德·瓜倫特和辛西婭·凱尼恩於1999年共同創建了Elixir(長生不老藥)公司,專門生產抗衰老產品。

2003年,瓜倫特的學生大衛·辛克萊(David Sinclair)提出,白藜蘆醇(resveratrol)可以作為Sirtuin活化劑,這是一種在紅酒裡發現的物質。他很快在此基礎上,於2004年創立了賽特裡斯(Sirtris)公司來製造抗衰老藥物。2008年,葛蘭素史克買下了賽特裡斯。然而,數年之後,尤其是在2014年,一項由約翰·霍普金斯大學的理查德·賽巴(Richard Semba)主導的研究結果發佈之後,科學界達成共識的是,白藜蘆醇並沒有功效。

還是在2003年,弗裡茨·米勒(Fritz Muller)的團隊在瑞士弗裡堡大學發現,通過抑制一種叫作雷帕黴素靶蛋白(Target Of Rapamycin,TOR)的酶,可以增加蠕蟲的壽命。得克薩斯大學的夏普(Zelton Dave Sharp)證明老鼠也是如此:抑制它們體內的TOR,它們就可以活得更久。於是,生物學家們就開始尋找「TOR抑制劑」。有一種很明顯的「TOR抑制劑」就是雷帕黴素(rapamycin,在世界各地的藥店叫雷帕鳴,即Rapamune),它能讓老鼠「長壽」的這項結果被2009年密歇根大學的理查德·米勒(Richard Miller)主導的一項研究再次證實。

值得一提的還有一種名為NRF-2的化學物質,它在2010年名聲大振,主要原因是得克薩斯大學的羅謝爾·巴芬斯滕研究表明,它在人類衰老過程中能保護身體不受疾病侵襲,是長壽的又一個關鍵角色。

此外,研究長壽乃至永生的科學家們也一直試圖從本身就不會衰老的奇特動物身上發掘秘密,汲取靈感。科學家們的注意力首先指向了一種極小的珊瑚蟲——水螅。因為這是目前所知的唯一一種不會變老,因而也不會死於衰老的動物。如果沒有捕食動物殺死它們,它們就能永生。科學家們進而發現,能讓水螅「永生」的秘密是,它們的干細胞能一直不斷的增殖。

2012年,德國基爾大學的托馬斯·博世(Thomas Bosch)發現,水螅具備這種特殊能力主要是由於叉頭轉錄因子FoxO,這種基因人類乃至所有的動物都具備,但只有在少數的個體中才非常活躍。其實,科學家們懷疑FoxO基因是長壽的關鍵已經很長一段時間了,因為早在2008年,夏威夷大學大衛·庫伯(David Curb)的研究小組〔主要是布拉德利·威爾考斯(Bradley Willcox)〕的實驗就表明,這種基因似乎在百歲老人體內尤其活躍(高個子人的壞消息:2014年,同一個研究小組研究表明,FoxO3基因與身高呈負相關。越是高的人,壽命與矮個子的人相比就越短。但對喜歡喝茶的人來說是好消息:該研究小組研究發現,大量飲茶有助於激活FoxO3基因,變得更長壽。但也無須驚慌,目前這些研究都還非常初級)。

對長壽動物的研究中,還有一種動物非常有趣,它就是燈塔水母。它是唯一已知的能夠逆轉生命週期進而「返老還童」的動物,這種躲過「生死簿」的能力比水螅的永生能力更複雜,但如果能發掘出其中的奧秘,相信不少老人都願意嘗試。

2016年,英國倫敦大學學院「健康老年研究所」教授帕特裡奇(Linda Partridge)發現,攝入低劑量鋰的果蠅能延長壽命,主要原因是鋰似乎可以阻斷一種名叫GSK-3的化學物質(這種物質也涉及衰老過程)。

目前這些研究都很有意思,也許不久後它們就能促使延長人類壽命或保持生命健康的新藥問世。但我們不應該忘記,衰老並不是一種疾病,每個人都會衰老,它是一種生命的常態。衰老並不是糖尿病或瘧疾,當我們尋找一種治療瘧疾的藥物時,我們正在尋找一種藥物把瘧疾受害者變成正常人。當我們尋找一種藥物使我們不朽時,我們正在尋找一種藥物將人變成別的東西,不可稱為「人」了。

抗癌之戰路漫漫

目前醫學上最大的挑戰就是癌症,這也是導致死亡的殘酷殺手。免疫系統是我們身體內最聰明的組織之一,它由特定的幾種能夠保護身體不受病毒乃至癌症攻擊的細胞組成。問題是,有時候這些對抗癌症的細胞會「關閉」,一種重新「打開」這些細胞的方法是,用基因編輯技術創造「改進版」的免疫細胞。

癌症免疫療法的第一個成功案例來自加州大學伯克利分校詹姆斯·埃裡森(James Allison)的研究,他研究出了用來治療皮膚癌的易普利姆瑪〔Ipilimumab,一種單克隆抗體,能有效阻滯一種叫作細胞毒性T細胞抗原-4(CTLA-4)的分子,CTLA-4會影響人體的免疫系統,削弱其殺死癌細胞的能力〕。Ipilimumab在2011年正式推出,用於激活人體免疫系統中識別和摧毀癌細胞的這一部分。

加州大學舊金山分校的文德爾(Wendell Lim),同時也是創業公司「細胞設計實驗室」(Cell Design Labs)的創始人,他專注於「T細胞」的研究,這種細胞能夠識別出被病毒或癌症感染的免疫細胞(最近的論文是「Precision Tumor Recognition by T cells with Combinatorial Antigen-sensing Circuits」,發表於《細胞》雜誌,2016年)。

目前也有幾個創業者正在專注於創造「改進版」T細胞,值得一提的如賽萊克蒂斯(Cellectis),1999年在法國創建的公司,它發明了一種名為TALENs的基因編輯方法,即通過活細胞中的DNA剪切和修復進行癌症治療。輝瑞製藥在舊金山的實驗室以及AbVitro公司(2015年被Juno Therapeutics收購)都在使用這種方法。Verily(谷歌旗下的生命科學部門)也在就「編程細胞來增強身體免疫系統」這一話題頻繁召開各種研討會。

2015年,美國政府批准了百時美施貴寶公司的免疫治療藥物納武單抗(Oppo),雖然目前該藥物僅適用於皮膚癌的擴散治療上,昂貴且有副作用,也並不一定總能成功,但至少已是邁向實踐的第一步。

總的來說,癌症免疫療法還是一個非常年輕的研究領域,但是,一些如易普利姆瑪的藥物確實正在幫助很多癌症患者活下去。單克隆抗體(mAbs)已經變成了很多癌症的重要治療物,它們其實跟我們身體免疫系統產生的抗體是一樣的,只不過我們現在能夠在實驗室裡把它們製造出來。2012年,美國FDA就批准了12種用於治療癌症的單克隆抗體(mAbs),僅2015年一年就批准了超過10種。

美國前總統吉米·卡特(Jimmy Carter)是癌症免疫療法的受益者之一:通過這種治療之後,他大腦裡的黑素瘤真的消失了。治好他的「神奇」藥其實是全新的藥物(2014年才通過審批):一種叫派姆單抗(pembrolizumab)的免疫腫瘤藥物,同時跟易普利姆瑪結合使用。

然而,一種抗體只能針對一種特定的疾病(或疾病的原因),問題是我們現在都還不清楚引發大部分癌症的原因是什麼。也就是說,大部分癌症患者是不能通過免疫療法得到幫助的。癌症免疫療法的另外一個問題是成本太高,僅派姆單抗每年的花費就約是15萬美元。而且,坦白地說,卡特在接受昂貴的免疫治療之外,還接受了手術和化療。因此,我們甚至都還不能肯定是否就是派姆單抗治癒了他的癌症。總之,吉米·卡特的情況只是一個幸運的實驗。

目前在癌症等人類重大疾病的攻克上,政府、大公司和科研機構都扮演著不同的角色。就西方國家目前的情況來說,政府自然貢獻了很多「官僚機構」,大型製藥公司自然貢獻了很多錢。但兩者都在癌症面前無能為力。

人類戰勝癌症的故事其實很有教育意義。美國總統理查德·尼克松(Richard Nixon)1971年發佈了著名的「抗癌之戰」演說,這場直接由美國國會發起的「戰爭」提出的願景是,5年之內彙集多方力量找到治療癌症的方法。自然,結果是並沒有找到傳說中的治癒良方。以國家癌症研究所為中心的各種癌症研究機構的預算卻急劇增加。1984年,美國國家癌症研究所的主任文森特·德維塔(Vincent T. DeVita)承諾,截至2000年,因癌症致死的人數將減少50%,實際結果是,癌症致死率到2000年為止只減少了17%。2003年,美國國家癌症研究所的新主任安德魯·馮·埃申巴赫(Andrew Von Eschenbach)又承諾說,到2015年,癌症一定能夠被攻克。然而,2015年,僅美國就新增了150萬的癌症患者,並有59萬人死於癌症,根本找不到已被治癒的跡象。事實上,從尼克松1971年的演講之後,美國患癌症的概率就一直在增加,從10萬人中少於500人患癌一直增加到多於500人。

總體來說,這些年來癌症死亡率略有下降只是因為醫學找到了讓人們活得更長一點的方法。然而,有時候,帶著癌症病毒活得再久一點對人們來說並不是很好的解決方案。我甚至認為這根本就是一大失敗。

1971年,尼克松的專家們相信癌症是由病毒引起的,他們花了大量資金來尋找這種病毒。如今,我們知道癌症是由致癌基因引起的,這種致癌基因可以被外部因素(如放射性物質或毒素)激活,也可以由內部因素(隨機突變)引起,而人體內原來被設定為「抑制」致癌基因的基因在這兩種情況下並沒有發揮功效,這就會導致癌症發生。

關於癌症,近年來最重要的發現是,腫瘤不斷在經歷基因變化,這讓癌症「千變萬化」,使得定位它非常困難。在努力尋找可能的解決方案上,集中式的官僚機構基本上都以失敗告終,而那些零散分佈在世界各地的科學家們卻捷報頻傳。因為官僚機構往往都是由上至下的層級結構,只會創造越來越多的官僚機構,而分散在各地的科學家們卻有意無意地「競爭」著在癌症研究上的進展,幾乎每年他們都能有新發現,而每個發現都會帶來其他科學家們的又一發現。

這麼多年得來的教訓很清晰:基本上,大的官僚機構都解決不了問題,他們不過是打著解決大問題的旗號為自己爭取資金,順便支付自己員工的薪水。而大公司和大醫院則因為癌症的存在而賺了不少錢。所以,你也許會認為我「憤世嫉俗」,但我很懷疑這些大機構消除癌症的動機到底有多強烈,至少沒有為癌症患者開發新藥的成本高。

對癌症研究的未來,我相信,一些獨立研究人員將做出重要貢獻。比如,加州大學伯克利分校的Rosetta@home〔一個基於伯克利開放式網絡計算平台(BOINC)的分佈式計算項目,該項目由華盛頓大學貝克實驗室開發和維護,用於蛋白質結構預測、蛋白質—蛋白質對接和蛋白質設計的研究。截至2009年2月8日,全球共有8.6萬台計算機是這一項目的活躍志願者和研究成員〕、IBM主導的「世界公共網絡計算平台」(the World Community Grid,一項基於互聯網的公益性分佈式計算項目,始於2004年11月16日,該項目將聯合分佈於世界各地的志願者們提供的計算資源,將它們用於一些能為全人類帶來福音的大型科學研究項目)以及澳大利亞的「夢工坊」(DreamLab)。這些項目都是將世界各地的志願者們提供的計算機或智能手機的計算資源彙集起來,便於讓獨立科研人員進行關於癌症的研究。同時,收集大量癌症患者疾病信息的「大數據」項目也在進行,比如美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology)發佈的CancerLinQ項目,2015年由美國癌症研究協會(the American Association for Cancer Research)發佈的GENIE(Genomics,Evidence,Neoplasia,Information,Exchange)項目,該項目希望通過匯總患者的腫瘤基因組信息與臨床治療結果,建立更準確的數據庫,這些項目肯定也會對獨立研究的科學家大有幫助。

再生醫學的前景

再生醫學近年來也引起很多關注,它的吸引力是很明顯的:這意味著未來我們能在身體上「種植」特定的組織(如替換掉在火災中被燒傷的皮膚)和身體器官。某種程度上,人類將具備和蜥蜴一樣的能力,尾巴斷掉了還能再生。目前,每年都有約120萬人器官損傷或完全壞死,而只有10%~20%的人能及時得到器官移植,這意味著再生醫學每年能夠拯救超過一百萬人的性命。

再生醫學誕生於1981年,當劍橋大學的馬丁·埃文斯(Martin Evans)和加州大學舊金山分校的蓋爾·馬丁(Gail Martin)各自分離出了老鼠的胚胎干細胞時。干細胞是我們身體所有細胞之母,而胚胎是人或動物尚未成形時在子宮時的生命形式,胚胎干細胞作為原始(未分化)細胞,具有分化為各種不同功能細胞的潛能,即具備「多功能性」。當然,一旦胚胎干細胞已經形成特定的組織細胞,它這種多功能性也就隨之喪失。比如,你鼻子的干細胞就是成體干細胞,它只能生長成一個鼻子細胞,而不能長成一個肝細胞。胚胎干細胞的研究一直很有爭議性,因為它意味著要破壞胚胎。超過10年以來,它一直僅在動物身上進行,但隨後,科學家們還是開始了人體胚胎干細胞的研究。

威廉·哈茲爾廷(William Haseltine)1992年創造了「再生醫學」這個詞,雖然直到1998年,威斯康星大學的詹姆斯·湯姆森(James Thomson)才分離出人體胚胎干細胞。這意味著科學家們將有可能在實驗室裡「生產」出來所有的身體部件。此時,全世界對於再生醫學的潛能已經有了足夠的商業興趣,世界各地相繼有一些公司成立。回想起來,最有影響力的一些公司是:Cellectis(法國,1999年),Mesoblast(澳大利亞,2004年),Capricor Therapeutics(美國,2005年)和Pharmicell(德國,2006年)。

2004年,加州推出了再生醫學研究所來推進這一領域的研究,又一個十年很快過去了,這期間圍繞干細胞的倫理問題一直爭議不休。

2007年,日本京都大學的山中伸彌(Shinya Yamanaka)將成人細胞轉化為多功能幹細胞,這一開創性成果的論文題目是《誘導多功能幹細胞》(Induction of Pluripotent Stem Cells),而這直接演變成了通過將細胞基因重新編程轉化為多能幹細胞技術的專用術語,人們將這類細胞稱為「誘導性多功能幹細胞」,而這類細胞跟胚胎干細胞非常相似。也就是說,我們並不需要從人體獲得胚胎干細胞,可以直接在實驗室中將它們創造出來。

Cellectis公司立即得到了山中伸彌的專利許可,開始了相關研究。2011年,韓國食品藥品管理局准許由FCB-Pharmicell公司開發的心臟病治療藥物Hearticellgram-AMI正式投放市場,標誌著世界首例干細胞治療藥物在正式誕生。目前,擁有多種獨有干細胞項目的澳大利亞再生醫藥公司Mesoblast可能是這個領域最廣為人知的玩家。

不過,干細胞研究領域也有不少醜聞,其中兩個堪稱20世紀最大的學術醜聞。2004年,韓國科學家黃禹錫發表了關於全球首例克隆人類胚胎干細胞的論文。2005年5月,黃禹錫又發表論文稱,他領導的科研小組利用多名患者的體細胞克隆培育出11個干細胞。而隨後的調查發現,這兩項成果均涉及造假。2014年,一位年輕的日本科學家小保方晴子(Haruko Obokata)在《自然》雜誌發表了兩篇突破性的論文,提出利用酸浴(把細胞浸泡在酸性溶液中)和擠壓等方法可以更為簡便地培養出多能細胞,即STAP細胞,這種細胞具有類似干細胞的功能。而她所在的日本理化學研究所(RIKEN)隨後調查發現,論文也同樣涉及造假。因此,對於干細胞初創公司的公告,我們還是要謹慎。

人類再生器官的能力不像動物那樣好,它在傷口自我癒合上的能力很好,但當涉及肌腱,韌帶和月牙形的纖維軟骨半月板時,自我修復和再生的能力就不行了。比如,世界各地每年大概有百萬人半月板受傷,通常都不能被修復。

也有科學家認為,他們可以直接「打印」出來身體組織和器官。將3D打印技術與活體組織結合起來的想法確實很有吸引力,第一個嘗試將其商業化的公司是Organovo,這家公司由密蘇里大學的加博爾等創立於2007年。現在,致力於3D生物打印的初創公司已經在亞洲出現,比如日本的Cyfuse,以及中國杭州的捷諾飛生物科技有限公司(Regenovo)。

不過,總的來說,目前的生物打印研究仍然主要在大學裡進行,尤其是維克森林大學以及哥倫比亞大學。2015年,美國哥倫比亞大學的傑瑞米·毛(Jeremy Mao)展示了一台能夠生物打印人體半月板的機器,2016年,維克森林大學的科學家推出了一台專門為燒傷的皮膚打印新的皮膚細胞的生物打印機。這很容易讓人想到「器官芯片」,含有人體活體細胞的生物芯片。但這些都是用於模擬實驗,這些器官芯片複製出來的東西不能用於人體,它們就是為實驗室而生的。2010年,哈佛大學Wyss研究所唐納·因格貝爾(Donald Ingber)教授開發了一種芯片(USB拇指驅動器大小)來模擬肺部,被認為是第一個「芯片上的器官」(肺芯片),之後引發了世界各地的科學家來研究和模仿。大量動物曾因為人類的科研而死於實驗室,「芯片上的器官」有可能提供另外一種選擇,用生物芯片來模擬所需器官。另外,劍橋大學的瑪德琳·蘭開斯特(Madeline Lancaster)正在嘗試用人類多功能細胞來培植三維的人體組織,她利用培養出來的組織來模擬人類的大腦是如何運作的。

最後,當我們將基因治療和干細胞研究混合起來看的時候,對得到身體部位和組織再生的工具就會頗為樂觀。雖然研究者們用的是不同的研究方法,但這種研究在世界各地多個實驗室都在進行:得克薩斯大學的劉穎(Ying Liu)、佛羅里達大學的夏廣斌(Guangbin Xia)、邁阿密大學的約書亞·黑爾(Joshua Hare)以及瑞典隆德大學的馬琳·帕瑪(Malin Parmar)等。

美國費城兒童醫院針對基因RPE65突變造成的失明發明了一種基因療法,2013年,基因治療公司Spark Therapeutics從費城兒童醫院這個項目中誕生,後續實驗進行順利,現在正在等政府的批准。

2016年,女科學家伊麗莎白·帕裡什(Elizabeth Parrish)在自己身上進行了基因治療(她在西雅圖有自己的創業公司Bioviva),用以提升和改善自己的「端粒量」(telomere score)(端粒是一種DNA,是人體變老時首先會受損的DNA,測試其質量最簡單的方式是分析血液中的白細胞),這是一種在年輕人體內含量普遍比較高的物質,而在老年人體內含量普遍比較低,也就是說,是一種能讓你保持年輕的物質。這位女科學家通過基因治療將這種物質在20年裡下降的數量重新「找回來」了。理論上講,她在試圖讓自己「返老還童」。

鑒於端粒下降只是人類老化過程中的一個因素,伊麗莎白·帕裡什同樣在自己身上「倒回逆返」了其他導致老化的因素。雖然目前只有時間會告訴我們她的「年輕的血液」是否真的能幫助她活得更久,但毫無疑問,基因治療正在變得更加真實,不再是遙不可及的傳說。

《人類2.0:在硅谷探索科技未來》