鄱陽湖之戰的過程：元末，南方各反元武裝不斷取得勝利。至正二十年(1360年)後，在長江中、下游地區形成了以武昌為統治中心、「盡有江西、湖廣之地」、自立為漢帝的陳友諒，以應天(今南京)為統治中心的吳國公朱元璋和以平江(今蘇州)為統治中心、控制了蘇浙之地、自稱吳王的張士誠三大勢力，由於轄區相鄰，彼此展開了武力兼併。
「陳友諒兵強志驕，張士誠糧足財富而無遠圖。為避免兩線作戰，朱元璋決定先集中兵力西征陳友諒，因為他控制了安慶、九江、武昌三個戰略重鎮，佔地廣闊，野心和力量都很大，是平定江南的最大障礙。」汪紅亮說。
正當朱元璋運籌滅陳之際，至正二十年(1360年)，陳友諒率水軍10萬進攻應天府，被朱元璋打敗，退回江州(今九江)，據守故地。朱元璋趁勝不斷向西推進，僅用一年就攻佔了蘄州、黃州、興國、樂平、撫州等地，並於至正二十二年取得龍興(今南昌)，改為洪都府，袁州、瑞州、臨江、吉安相繼歸屬，實力大大增強。
洪都告急兩軍相遇鄱陽湖
至正二十三年(1363年)四月，陳友諒因疆土被朱元璋所佔，大為氣憤，趁朱軍主力北援安豐之機，以60萬水陸大軍圍攻洪都。當時守城的大都督為朱元璋之侄朱文正，率眾兵浴血奮戰，死守洪都85天未投降。
同年七月初，朱元璋親率水軍20萬回救洪都，於十六日進抵湖口，他先派兵守住涇江口和南湖嘴切斷陳友諒歸路;又派兵扼守武陽渡以防陳軍逃跑;自己則親率水師進入鄱陽湖，形成「關門打狗」之勢。
陳友諒聽說朱元璋大軍來援，即撤洪都之圍，東出鄱陽湖迎戰。一場規模空前、激烈異常的生死大決戰就此展開。
陳軍擺巨艦連鎖為陣
七月二十日，兩軍在鄱陽湖康郎山湖面相遇。陳軍巨艦聯結佈陣，展開數十里。據史料記載，「聯巨舟為陣，樓槽高十餘丈，綿互數十里，族旗戈盾，望之如山」，且「乘上流，鋒銳甚」，氣勢奪人。朱元璋針對其巨艦首尾連接不利進退的弱點，將己方艦船分為20隊，每隊都配備大小火器和弓弩，下令各隊接近敵艦時，先發火器，次用弓弩，靠近敵艦時再用短兵器進行格鬥。
次日，雙方展開激戰。陳友諒軍的船為紅色，朱元璋軍的船為白色。一開戰，朱軍大將徐達便身先士卒，率艦隊勇猛衝鋒，擊敗了陳軍的前鋒，斃敵1500人，繳獲巨艦一艘;俞通海也乘風發炮，焚燬陳軍20餘艘艦船。陳軍被殺和淹死者甚眾，但朱軍傷亡也不少，朱元璋的座艦擱淺被圍，險遭不測。
此時，戰鬥陷入膠著狀態。從清晨打到日暮，仍未分勝負。
朱軍巧施火攻燒連船
七月二十二日，雙方重新部署兵力，展開了更大規模的決戰。朱元璋親自率領水師出戰，但陳艦巨大，朱軍艦小不能仰攻，接連受挫。這時，朱元璋及時採納了部將郭興的建議，決定改用火攻破敵。
待湖面上吹起東北風，朱軍將領率「敢死隊」駕7艘裝滿火藥柴薪的漁船迫近敵艦，順風放火。一時間，湖中火光沖天，陳軍大亂。朱元璋抓住有利戰機，立即調動水軍主力全線出擊。只見千艘戰船一齊駛向敵軍，朱軍將士喊殺聲震天動地，火器齊放。陳軍連船頓成一片火海，上百艘巨艦均被燒燬，死傷過半，陳友諒的兩個兄弟及大將陳普略均被燒死。
朱元璋趁勢揮軍進擊，殺敵2000餘人。次日，雙方又有交鋒，陳友諒瞄準朱元璋旗艦展開猛攻。陳軍發現朱元璋乘坐的指揮艦後，集中炮擊。朱元璋緊急移往他艦，原艦被擊得粉碎。為挽回危勢，七月二十四日，俞通海等人率6艦突入陳軍艦隊，和朱軍主力艦隊裡應外合，出奇制勝。在朱軍的前後夾擊下，陳軍大敗，「棄旗鼓器仗，游蔽湖面」。陳友諒只好收拾殘部撤退，不敢再戰。
妙用攻心戰術分化陳軍
當晚，朱元璋乘勝進扼左蠡(今江西都昌西北)，控制江水上游，陳友諒亦退保諸磯(今江西星子南部)。兩軍相持3天，陳軍屢戰屢敗，形勢漸越不利，其兩員大將見大勢已去，投降了朱元璋，致使陳軍力量更加削弱。
原來，朱元璋怕陳友諒焚舟逃跑，便寫信激他決一死戰：「公乘尾大不掉之舟，損兵蔽甲，與吾相持，以公平日之強暴，正當決一死戰，何徐徐隨後，若聽吾指揮者，無非丈夫乎？」這樣一來，加之大將叛敵，陳友諒又氣又惱，下令把抓到的俘虜全部殺掉以洩憤。而朱元璋卻反其道而行之，將俘虜全部送還，受傷的給良藥治療，並祭奠已陣亡的陳友諒弟侄及將士，下令「今後凡擒獲的敵軍俘虜，一律不准殺害」，還對前來投誠的官兵加以優待。
朱元璋的這些策略大得人心，促使陳軍內部分崩離析，日趨瓦解。緊接著，朱元璋又乘勝控制了戰略要地湖口，在長江南北兩岸設置木柵，置大舟火筏於中流，待機殲敵。
陳軍糧盡援絕全線潰敗
經過1個多月的對峙，陳軍被困湖中，糧食殆盡。於是孤注一擲，冒死突圍。八月二十六日，陳軍由南湖嘴突圍，企圖進入長江退回武昌。行至湖口時，朱軍以舟師、火筏四面猛攻，陳軍無法前進，復走涇江，又遭伏兵阻擊，完全打不開生路。
在激戰中，陳友諒被飛箭「貫睛及顱而死」。主帥陣亡，全軍潰敗，5萬餘人全部投降。至此，鄱陽湖大戰以朱勝陳敗而告終。
次年二月，朱元璋率師圍攻武昌，盡佔陳友諒所轄長江中游廣大地區。
鄱陽湖之戰的勝利是朱元璋建立明王朝的一個決定性因素，為他平定江南、統一全國奠定了基礎。他在消滅陳友諒後曾對諸將說： 「此賊亡，天下不足定矣。」明末著名史學家顧祖禹也評價道：「混一海內之業，肇於鄱陽一戰。」
此次水戰前後歷時37天，其時間之長、規模之大、戰鬥之激烈都是史上空前的，創造了以少勝多、以小擊大、以弱勝強的經典戰役，在中國水戰史上佔有極其重要的地位。