公元219年冬天，關羽在沒有劉備和諸葛亮的命令下，擅自調動荊州地區的主力部隊3萬餘人進攻北方的曹操。結果是大家都清楚的，雖然關羽取得了最初的勝利。但是隨後荊州被孫權偷襲成功，而他本人遭到了各路軍隊的夾攻。最後關羽兵敗被殺，從此成為了歷史。遠在成都的劉備聞訊之後，調動國內的精銳，準備馬上進攻東吳。但是此時的諸葛亮卻極力反對劉備此時出兵。
一、關羽的失敗致使劉備的計劃成為了泡影
早在劉備尚未起家時，諸葛亮就為劉備制定了一整套的戰略。劉備需要先佔領荊州、然後佔領益州，最後兩路夾擊中原的曹操。在赤壁之戰後，劉備集團所有的戰役、戰術行動都是圍繞著諸葛亮制定的大戰略完成的。漢中大戰後，劉備戰勝了強大了的曹操，完成了戰略規劃中的第二步。接下來劉備只需要休養生息，然後兩路夾擊中原。劉備最少也能進入長安城，再做一個劉邦。但是他那弟弟太傲氣了，坐鎮荊州的關羽看到張飛、魏延等人立功以後，受到了很大的刺激。小的功勞關羽又看不到眼裡，要玩就玩一把大的。就這樣，關羽調集了荊州地區的主力部隊一共3萬餘人。他的目標是曹操控制下的湖北北部，無論從兵力上還是局勢上，關羽都完全不佔優勢。從軍事的角度來看，關羽屬於孤軍深入。
戰役爆發的初期，關羽擊敗了曹操派出的援軍，但是對襄樊地區久攻不下。就在此時，關羽又犯了一個致命的外交錯誤。關羽部隊的軍糧數量不足，關羽竟命令部隊洗劫了屬於孫權的糧庫。一向小心眼的孫權當然不願意做冤大頭，孫權被徹底激怒。再加上之前關羽的一再挑釁，現在老賬新賬一起算。孫權和曹操達成了默契，曹操負責拖住關羽，而孫權偷襲了關羽後方的荊州。經過完善的準備，孫權佔領荊州的行動十分成功。關羽遭到了孫權和曹操兩大集團的夾擊，最終關羽兵敗被俘。關羽兵敗被殺和荊州的失守使正處於巔峰期的劉備遭遇了重大挫折，劉備太命苦了，好不容易盼來的巔峰期就持續了半年。
二、諸葛亮贊成出兵，但不同意立刻就出兵
荊州失守就意味著諸葛亮苦心籌劃的大戰略徹底破產，所以諸葛亮也認為必須奪回荊州。但是諸葛亮不贊成立刻出兵，諸葛亮認為孫權方面肯定做好了準備。現在自己的一方只剩下了9萬多軍隊，很難一舉成功。所以諸葛亮建立一方面擴招訓練軍隊，另一方面尋找機會。諸葛亮的話不是沒有道理的，諸葛亮說的時機就是曹魏和東吳反目。當時曹操剛剛去世，他的兒子曹丕已經稱帝，而孫權還僅僅是一個侯爵（兩年後稱王）。在外交上，曹丕與孫權就很不對等。在利益劃分上更是分歧嚴重，曹丕沒有他老子曹操那麼好說話，在曹丕看來荊州不能沒有自己的份。雖然曹魏已經佔據了荊州的北部，但曹丕希望擴大自己的地盤，而孫權當然不會同意。
諸葛亮的計劃是等待孫權和曹丕大打出手時，劉備再出擊，這樣可以一舉收復荊州。如果情況允許，甚至可以順手再咬孫權一口。但是劉備等不了，劉備執意堅持立刻出兵。從後來的發展證明，諸葛亮的判斷是對的。在擊敗劉備之後，孫權和曹丕立刻大打出手。而剛剛兵敗的劉備已經再也沒有力量插足了，這就是劉備的無奈之處。但站在劉備的角度他也有自己的考慮，諸葛亮建議等待時機，可萬一時機一直不來，那東吳就徹底消化了荊州。江山畢竟是劉備的，諸葛亮有不負什麼責任。所以劉備決定冒一次險，自己集結了國中的精銳部隊共6萬多人進攻孫權。在劉備看來，自己最少可以奪回荊州，但是他高估了自己的能力。
三、諸葛亮沒有料到劉備會敗的那麼慘
諸葛亮勸諫劉備不要馬上就出兵，但是盛怒之中的劉備根本聽不進去。最終劉備帶著6萬多軍隊開始了東征，而諸葛亮負責留守成都。諸葛亮認為讓劉備受一下挫折也好，最近幾年他太順了。本來認為劉備在遭受挫折之後就會返回蜀中，然後伺機再戰。但是很不惜，劉備把家底賠的是乾乾淨淨。在陸遜的打擊下，劉備大敗虧輸，6萬大軍全軍覆沒。等劉備逃至安全地帶時，身邊只剩下了幾百人。到了這個份上，諸葛亮也只能硬著頭皮頂著。其實從那時開始，蜀漢政權就喪失了與曹、孫爭霸天下的機會。蜀漢全國人口不到100萬，總兵力3萬多人（後期7萬多人），這麼點家當根本無法對曹、孫兩家構成什麼戰略威脅。