萬曆十年(1582)春，張居正病重，久治不愈，上自六部尚書下至各部刀筆吏，無不設道場為其祈福。有些朝廷命官棄本職工作不顧，日夜奔走於佛事道場，甚至在官署中也擺上了香火繚繞的神壇。京官們如此，各地封疆大吏也起而傚尤。一時間，僧道雲集，烏煙瘴氣，朝野一片混亂。
萬曆十年六月？十日，五十八歲的張居正病逝。
張居正死後，神宗「愴悼輟朝」，特許京城設祭壇九座，供官、民弔唁，後因赴吊的人太多，又增設七座。追封張居正為上柱國、謚文忠，特派司禮監太監陳政為總管事，由在京的四品堂官、錦衣衛等組成護喪隊伍，護送其靈柩歸返故鄉荊州。夏日炎炎，張居正的靈車及輜重車七百餘輛，在三千名軍卒伕役的推擁下，浩浩蕩蕩地沿官道向湖廣方向緩緩行進;這支隊伍前後十餘里延綿不絕，沿途路祭的各地百姓更是看不到頭。
同年十二月，朝政格局卻發生了出人意料之外、卻又在情理之中的重大傾斜——神宗瞅準宮內？監總管馮保失去了內閣支持的時機，成功地翦除了這個自幼即掖抱陪伴他的「大伴」。事後，他還故作寬大地假惺惺說道：「馮保欺君蠹國，罪惡深重，本當顯戮。念系皇考付託，效勞日久，故從寬著降奉御，發南京新房閒住。」總算是寬大處理，只查抄了家產，並未為難他本人。
馮保倒台了，這不啻是個政治信號。反對派們活躍起來了。
率先彈劾張居正的是陝西道御史楊四知，他上疏開列了張居正的十四條罪狀。神宗對此疏的批注含糊不清，模稜兩可。敏感的朝臣們心領神會，於是彈劾的奏章雪片似地飛來。
萬曆十二年(1584)正月，徐競上疏為父申冤，向萬曆皇帝哭訴了張居正指使勞堪害死其父的經過。
前任首輔高拱也送來了《病榻遺言》，揭露了張居正與馮保聯手，把自己趕下首輔之位，並欲置之於死地的過程。
一時間，朝野呼應，上下其手？鬧得群情洶洶，最終導致神宗決定對屍骨未寒的張居正痛下殺手！
萬曆十二年四月，神宗頒發了查抄荊州張家的詔書，由司禮監太監張誠和刑部右侍郎丘蕣等人所主持的抄家之舉，把皇帝翻臉不認人的冷酷面目實施到了極致：他們還沒有趕到江陵，就命令地方官登錄張府人口，封閉府門，一些老弱婦孺來不及退出，門已封閉，餓死十餘人，相傳死者「皆為犬所殘食而盡」。
在查抄家產中，張、丘二人更是錙銖必究，大加拷問，窮迫硬索，揚言張家藏有兩百萬兩銀子。其長子張敬修經不起拷掠，屈打成招，指認有三十萬兩銀子藏匿於張居正的親信曾？吾、王篆、傅作舟等人家裡。於是，錦衣衛分頭趕往上述三家，可抄查出的銀子卻一共未足十萬兩。三子懋修實在受不了如此折磨，自殺未遂;敬修羞憤交加，自縊身亡。
此番抄查張家所獲，據刑部當時列的清單，計為：黃金兩千四百餘兩，白銀十萬七千七百餘兩，金器三千七百一十餘兩，金首飾九百餘兩，銀器五千二百餘兩，銀首飾一萬餘兩，另有玉帶十六條等等。這與神宗原先的估計相去甚遠。
張家的財產，後來被運到了北京，共一百一十抬，並沒有什麼值得注目的珍品。有專家估算，若是把他家的總資產折合成白銀，大約只是嚴嵩的十分之一二;而與馮保相比，還不到其十分之一。不知萬曆帝過目之後有何感想，應該多少有點失望吧！