周勃於秦二世元年（前209年）隨劉邦起兵反秦，以軍功拜為將軍，賜爵武威侯。在隨劉邦由漢中進取關中時，擊趙賁，敗章平，圍章邯，屢建戰功。
楚漢成皋之戰中周勃先留鎮關（今陝西商縣西北）重地，後率軍投入成皋（今河南滎陽汜水鎮）主要戰場作戰，與項羽正面對峙。先後攻取曲逆（今河北順平縣東南）等地，佔領泗水、東海兩郡（今皖北、蘇北一帶），凡得二十二縣。
漢高祖六年（前201年），受封絳侯。繼因討平韓信叛亂有功，升為太尉。劉邦死前預言「安劉氏天下者必勃也」。
劉邦死後，呂後專權，呂後死後，周勃與陳平等合謀智奪呂祿軍權，一舉謀滅呂氏諸王，擁立文帝，後官至右丞相。漢文帝十一年去世，謚號為武侯。
高祖在做沛公剛剛起兵的時候，周勃以中涓的身份跟隨高
周勃祖攻打胡陵，取下方與。方與反叛，高祖和他們交戰，打退敵軍；又進攻豐縣，在碣縣束邊攻打秦軍，而後回軍到達留縣和蕭縣；又進攻碣縣，攻克。
奪取下邑時，周勃最先登城。高祖賜給他五大夫爵位。漢軍攻打蒙邑、虞縣，又奪取了。楚軍襲擊章邯的戰車騎兵，周勃又立了下等功。接著平定魏地。攻打爰戚、束緡縣，一直攻到栗縣，全都奪取了。漢軍攻打嚙桑，周勃最先登上城池；在東阿之下進擊秦軍，打敗了他們；追趕到濮陽，奪取甄城。楚軍攻打都關、定陶，襲取了宛朐，俘獲了單父縣令。
漢軍在夜間襲取臨濟，攻打壽張，以此前進到達卷縣，攻破城池。在雍丘城下進擊李由軍隊。漢軍攻打開封，周勃的軍隊先到城下的最多。後來章邯打敗了項梁軍隊並殺死了項梁，沛公與項羽領兵東去到達碭縣。高祖自從在沛縣起兵到返回賜縣，一共是一年零兩個月。楚懷王封沛公為安武侯，任命他為賜郡郡長。沛公拜周勃為虎賁令，周勃以虎賁令的身份跟隨沛公平定魏地。
楚軍在城武攻打束郡尉的軍隊，打敗了敵軍；進擊王離軍隊，打敗了他們；攻打長社縣，周勃最先登上城池；攻打穎陽、緱氏，切斷黃河渡口；[15]在屍鄉北邊進擊趙賁軍隊，往南攻打南陽郡守呂崎，攻破武關、蟯關；在藍田擊破秦軍，到達咸陽，滅亡秦王朝。