「從一而終，忠貞不二」，本是尋常夫妻之間互相尊重、情感約束的一種美德。但是用這一套倫理來約束天子，實在有點荒唐，獨孤皇后敢想敢為，可謂千古絕唱獨一無二。為了貫徹落實她的這一忠貞觀，獨孤皇后不遺餘力地干預皇帝丈夫和太子們的私生活，從而釀成大禍，楊堅晚年最大的失誤——廢嫡立儲，不肖天子楊廣弒父奪位都與獨孤皇后的忠貞實踐直接相關。
獨孤皇后14歲就嫁給楊堅，她當時讓丈夫發誓：「一生之中不能與除了我之外的任何女人生孩子。」楊堅嚴格遵守誓言，他的5個孩子全都是由獨孤皇后一人所生，即太子楊勇、晉王楊廣、秦王楊俊、蜀王楊秀、漢王楊諒，幾個人確實是同父同母的「真兄弟」。因此隋朝後宮佳麗三千，形同虛設，文帝「惟皇后當室，旁無私寵」。宮中諸嬪妃宮女，也在獨孤皇后嚴厲的目光下噤若寒蟬，春心凍結，無人敢冒生命危險去與皇上調情。
獨孤皇后本性儉約，不好華麗。又好讀書，識達古今。每當文帝臨朝聽政，她便與文帝一起坐輦去朝堂，到了門閣才止步。楊堅能順利登極，她積極地參與謀劃，功不可沒。獨孤皇后暗中遣宦官監察朝政，若有不妥的地方，等文帝退朝後，她必然婉言進諫，文帝常常採納她的意見。她曾勸動皇帝從酉城商人手中買下價值十萬兩黃金的寶玉，理由是「有了這筆巨資，將來可以養活一萬名士兵」，僅從這一點，就能確信獨孤皇后是位才智過人的女性。宮中上下都十分敬重她，把她與文帝稱為「二聖」。
獨孤皇后有一個毛病，就是天性奇妒，不容別的女人接近楊堅。隋宮裡面雖然美女如雲，楊堅卻只能空望著嚥唾，終不能夠開懷一下。有一次獨孤皇后受了些風寒小病臥床，在宮中調養。楊堅在梅花別苑邂逅妃子尉遲貞，一見傾心，於仁壽宮偷偷臨幸。一覺醒來，楊堅既喜又怕：「今日方知為天子的快活！但只怕皇后得知，怎麼處理？」一個天子，居然純潔如此，懼內如此，真是可作一歎。
獨孤皇后臥病後宮，兩個心腹的宮女平日專替獨孤皇后偵察他人的隱私，得了楊堅留宿在梅花別苑的消息，便報告了獨孤皇后。獨孤皇后頓時氣得臉上轉色，咬牙道：「我與賤人，勢不兩立！」馬上抱病起床，率領了八個宮女，到梅花別苑殺了尉遲貞。
楊堅知道後又悲又怒，負氣單騎從御花園中搶出，直入荒山三十多里。大臣追上，攔馬苦諫。楊堅歎息：「我貴為天子，不得自由！」駐馬良久，半夜才回宮。僅此而已，一點反抗的實質行為都沒有。
楊堅曾得意地說：「前代皇帝內寵太多，往往由於嬖愛而廢嫡立幼，我沒有姬妾，五個兒子都是皇后所生，必然會和睦相處，不會像前朝那樣發生爭奪。」楊氏兄弟紛爭本來不致殘殺，結果也因為獨孤皇后的忠貞實踐而升級惡化，甚至可以說，改變了歷史運行軌跡。有人說，假如楊勇繼位，隋朝不至於二世而亡。
對皇帝丈夫進行忠貞約束，已經滑歷史之大稽了，獨孤皇后仍不滿足，對她的皇子們也灌輸「忠貞不二」的思想，要求他們學她和楊堅一樣從一而終。她為楊勇挑選的妃子元氏很受楊勇冷落，多年不得召見，突發心臟病而死。楊勇寵愛雲妃、高妃和成妃等人，並和這幾個婦人生下一大堆孩子。對此，獨孤皇后非常生氣，不斷在文帝耳邊吹風，指摘楊勇的過失。太子楊勇為人寬厚，率意任情，優禮士人，寬接大臣，深得人心。楊堅本來也相當賞識，聽得多了，漸漸有些不悅。
矯飾偽裝的晉王楊廣一直覬覦太子寶位，為了取悅獨孤皇后，平日只和正妻蕭妃住在一起，後庭有宮人懷孕，都把胎兒打掉，以免外人知曉，獨孤皇后因此十分喜愛楊廣的「忠貞不二」。其實楊廣絕對是個好色坯子，攻滅陳國後，他馬上想把陳叔寶妃子張麗華弄到手，其手下大臣高穎先入建康，不僅沒有按他的意思把美人送上，還說：「從前姜太公蒙面斬妲己，今天怎能留下張麗華這個禍水？」下令斬美人於青溪。楊廣由此十分仇恨高穎，繼位後不久就藉故殺了這位功臣。
楊廣經常派關係親密的大臣在楊堅夫婦面前百般詆毀太子楊勇。當上揚州總管後，還借與母后獨孤氏道別的機會，直接挑撥：「兒臣非常看重兄弟情誼，不知哪裡得罪太子，一直想殺掉我。每想到我自己不知哪天被毒死害死，真是恐懼得不得了。」獨孤皇后聞言大怒，下了廢掉楊勇的決心，日夜不停在楊堅面前說楊勇壞話，加之楊勇在冬至於太子宮中張樂接受百官朝賀，犯了大忌，楊堅最終也決定廢嫡。
公元600年，楊堅廢掉太子楊勇，押回東宮看管。立晉王楊廣為太子，並命楊廣負責看押楊勇。楊勇被囚於府內，也感冤屈，幾次上書訴冤，楊廣命人把書信全部銷毀，不許上聞。楊勇爬到樹頂大聲叫屈，希望老皇上聽見自己的聲音，親自訊問。楊廣的心腹大臣楊素趁機上奏說楊勇得了神經病，胡喊亂叫，不能治癒。楊堅聽信此議，就沒有再給楊勇訴冤進見的機會。
602年八月，皇后獨孤氏病逝。楊堅終於作了「真天子」，正式「起用」後宮佳麗三千，沒兩年就疾病大生。楊廣作為皇太子入居大寶殿，楊素等大臣入內殿侍疾。
楊廣不放心父親彌留之際會發生什麼變化，秘派人問楊素內宮父皇的病狀。楊素把老皇帝的病情一五一十寫明，封上信口回送楊廣。送信的宮人轉了幾道手，誤以為是送給皇帝的上奏，呈給楊堅。病危的楊堅見信後又恨又悔。忽見陳夫人進來時神色慌張，就問緣由。陳夫人回答：「太子無禮！」原來是陳美人出去更衣時，差點被楊廣強姦。老皇帝聞言，一口氣上不來差點氣死，大叫：「畜生何足付大事！獨孤皇后誤我！」這一句，加速了楊廣殺父的罪惡行為。
廢長立幼，是歷史的大忌。王位紛爭本就激烈，經過更改變動，極易引發動亂。楊堅廢楊勇立楊廣，確非明智之舉。而促誕這一事件的獨孤皇后，也難辭其咎。