當上皇后之後，武則天並沒有就此罷休，反而變本加厲向更高權位邁進。顯慶五年（公元660年）十月，李治因為風疾發作，不能處理國家大事，武則天藉機自薦幫忙處理朝政。李治最開始統一大權便放開手讓武則天處理，但經過一段時間發現，武則天權力慾望太強，甚至差點奪得自己的帝權，李治心生不滿，於是與武則天之間感情出現裂痕，便想藉機將武則天的皇后位置給罷免了。麟德元年（公元664年），李治便暗示宰相上官儀起草廢掉武則天的詔書。哪裡知道墨跡還未干，武則天就及時發現，於是她軟硬兼施，使得李治廢掉皇后的事以失敗告終。皇后位置未廢，武則天權勢更盛，她又建議與高宗一起上朝，臨朝聽政，合稱「二聖」。這時的李治基本無法再控制武則天，也就只能無可奈何地同意了。
當了天後，武則天迅疾顯示出卓越的政治才能，她提了12條關於政事的建議：一、勸農桑，薄賦徭；二、給復三輔地（免除長安及其附近地區之徭役）；三、息兵，以道德化天下；四、南、北中尚（政府手工工場）禁浮巧；五、省功費、力役；六、廣言路；七、杜讒口；八、王公以降（下）皆習《老子》。九、父在為母服齊衰（喪服）三年（過去是一年）；十、上元（年號）前勳官已給告身（委任狀）者，無追核；十一、京官八品以上，益稟入（增加薪水）；十二、百官任事久，才高位下者，得進階（提級）申滯。
以上12條建議，李治全部同意，並立即開始實施。另外由於武則天當過尼姑，對於佛教十分推崇，在她掌權後，便將佛教的地位排在了道教之上。同時，她還以「亞獻」的名義與李治一塊封禪泰山，而且還給百官賜爵加階，使百官對她感恩戴德，其政治影響力遠遠超過了高宗李治。
永淳二年（公元683年）十二月，李治駕崩，臨終遺詔：太子李顯於柩前即位，軍國大事有不能裁決者，由天後決定。四天以後，李顯即位，是為唐中宗，尊武則天為皇太后。
不過，這個中宗李顯連高宗也不如，典型的軟弱皇帝。在光宅元年（公元684年）二月，中宗李顯想任命自己的岳丈韋玄貞為侍中，當時的宰相裴炎力諫，李顯居然傻不拉幾地說：「朕即使把天下都給我的岳丈韋玄貞，那又怎麼樣呢？我怎麼會在乎一個侍中？」
聽到這消息，武則天十分氣憤，便趁此為借口將李顯廢黜為廬陵王，並遷於房州。之後，武則天又立自己另外的一個兒子豫王李旦為帝，是為唐睿宗，之後武則天臨朝稱制，自專朝政。
中宗被廢之後，引起了許多人的不滿。其中最有代表性的就是徐敬業兄弟。光宅元年（公元684年）九月，徐敬業、徐敬猷兩兄弟聯合唐之奇、杜求仁等以支持廬陵王為號召，在揚州舉兵反武，十多天內就聚合了十萬部眾。當時，大唐著名詩人駱賓王也參與其中，並寫下了著名的《代徐敬業傳檄天下文》。這篇檄文立論嚴正，先聲奪人，將武則天置於被告席上，列數其罪。借此宣告天下共同起兵，起到了很大的宣傳鼓動作用。據《新唐書》所載，武則天初觀此文時，還嬉笑自若，當讀到「一抔之土未干，六尺之孤何托」句時，驚問是誰寫的，歎道：「有如此才，而使之淪落不偶，宰相之過也！」可見這篇檄文煽動力之強，駱賓王的才華打動了武則天。只可惜，一失足成千古恨，一代大才子參加叛亂後竟杳無音信，不見蹤影了。
徐敬業的叛亂徹底惹惱了武則天，她當即以左玉鈐大將軍、李孝逸為揚州道大總管，率兵30萬，前往征討。十一月，徐敬業兵敗自殺。之後，武則天又先後剷除了反對自己的皇室顯貴，為自己登基排除了障礙。
載初二年（公元691年）七月，武則天的親信安排法明等撰《大雲經》四卷，稱武則天是彌勒佛化身下凡，應作為天下主人。九月，侍御史傅遊藝也率關中百姓900人上表，請改國號為周，賜皇帝姓武。這些是不是和後來的宋太祖黃袍加身，以及前朝的大漢帝王劉邦登基有些相似呢？他們都是借助迷信的方式迷惑眾人，為自己登上九五之尊找一個合理的借口罷了。武則天看時機成熟了，便大大方方地准所請，改唐為周，改元天授，尊號聖神皇帝，但仍以李旦為皇嗣，賜姓武氏。她立武氏七廟於神都，追尊周文王為始祖文皇帝；立武承嗣為魏王，武三思為梁王，其餘武氏多人為王及長公主。