南京地區戲曲活動最初進入繁榮時期的當屬明代。這首先與朱元璋的大力提倡密切相關。《明史·樂志》記載，朱元璋用膳時，喜歡聽樂府、小調和雜劇。他不僅在宮中設立教坊司，負責宮廷歌舞戲曲，還專門制定了法律來規範藝人活動，並且要求戲曲中要多演「義夫節婦、孝子賢孫，勸人為善」。皇帝如此重視，民間自然大盛，更何況追求精神愉悅是人的一種本性。
有明一代南京地區最有名氣的戲曲家當數徐霖、陳鐸、紀振倫、黃方胤等人。
徐霖（1462—1538），字子仁，號髯仙，是明代著名文學家、戲曲藝術家，原籍松江，6歲時隨兄定居南京。他博覽群書，致力戲曲創作。他的代表性戲曲作品主要有《三元記》、《枕中記》、《柳仙記》、《留鞋記》、《梅花記》、《種瓜記》、《兩團圓》、《繡襦記》等，可惜大多散佚，今僅存《繡襦記》。《繡襦記》故事本於唐人小說《李娃傳》，徐霖進行了再創作，新增內容和情節衝突突出了女主角的獨特個性和對愛情的忠貞不渝，很有特色，在南京地區常年演出，經久不衰。
陳鐸，字大聲，號秋碧、七一居士，生卒年不詳，明武宗正德年間前期與之前大致是他最為活躍的時期。他原籍江蘇邳縣，祖上於明初遷居南京。曾祖父陳文是明代開國功臣之一，封睢寧伯；祖父陳政，官中府都督，也是朝廷高官，相當於今大軍區司令員。陳鐸博學能文，熟通經史，風流倜儻，豪放不羈，家中常常是高朋滿座，大家在一起斟音協律，制曲填詞，每創作完一首後，便親自彈唱，教坊中人聽了後無不「為之駭然」，敬佩不已，稱他為「樂王」。其散曲集有《梨雲寄傲》、《秋碧樂府》、《月香亭稿》、《滑稽餘韻》等，其中《滑稽餘韻》謳歌普通勞動者的勞動和技藝，表達自己對下層勞動人民生活的困苦以及日常勞作的辛苦的深厚同情。另著有傳奇劇一出，可惜佚失。
紀振倫是土生土長的南京人，主要活動於明萬曆年間。別署秦淮墨客。他一生編寫、修改、訂正過很多傳奇、小說，可惜大多散佚，今天能見到的有《七勝記》、《折桂記》、《霞箋記》、《霄光記》、《雙杯記》等，這些作品情節曲折，引人入勝。
黃方胤，字醒狂，號方儒，生卒年不詳。他也是南京本地人，父親任職於南京吏部。黃方儒家中書齋題名曰「陌花軒」，其著作除了《陌花軒詞》外，還有《陌花軒雜劇》一組，收雜劇《倚門》、《再醮》、《淫僧》、《偷期》、《督妓》、《孌童》、《懼內》等7種。黃方儒的雜劇大多描繪的是市井敝俗，唱詞腔調純屬下里巴人，特別受下層重體力勞動者的喜愛，藝人在民間草台演出時，往往是人聲鼎沸。尤其是在鄉間演出之時，太陽不曾落山，方圓幾十里的男女老幼便已早早趕至。
還有一位身份比較特殊的，朱元璋的第十六子朱權，世稱寧獻王。他博學好古，懂佛學、老莊之學，尤工戲曲，著有《太和正音譜》，一直流傳至今。另創作雜劇12種。不過他生活在南京的時間並不長，這裡就不多說了。