1404年初，太子冊立，朱棣進解縉為翰林學士兼右春坊大學士。皇帝召見七人內閣，各授予正五品官銜，殷切希望這七個朝夕左右的文臣「慎初」、「保終」。並命皇后在柔儀殿接見七人命婦，勞賜備至。到了立春日，皇帝又賜予解縉等人金綺衣，這是六部尚書才能得到的禮遇。這七人以區區五品之銜得此待遇，自然感激涕零。解縉等人為此特入宮表示感激之情，皇帝說你們身繫國家社稷，又旦夕侍朕，在我眼裡你們的作用實不在尚書之下。某日，皇帝御奉天門，曉諭監察御史、六科給事中這些言官對朝政得失大膽建言，復又對解縉等近臣說，若使進言者無所懼，聽言者無所忤，天下何患不治？朕與爾等共勉之。
一日，解縉入宮奏事，在左順門外見一個叫張興的太監恃寵拿鞭子打人，解縉即厲聲喝斥，大學士威勢赫赫，張興只得老實斂手，恭順退下。聖眷方隆，又自恃才高，自然什麼人都不會在他眼裡了。《明史·解縉傳》說他「好臧否，無顧忌，廷臣多害其寵」。以解縉之聰明，怎不知禍從口出？說到底，才子還是才子，不懂官場規則，口無遮攔，樹敵太多，無意之中鑄下的過失，來日都要他一一埋單。
有一次，朱棣把一些朝臣的名字寫在紙上，讓解縉一一指出他們的長短，這是一樁得罪人的活計，解縉卻毫無難色，上疏一一言之：「蹇義天資厚重，中無定見。夏元吉有德量，不遠小人。劉俊有才幹，不知顧義。鄭賜可謂君子，頗短於才。李至剛誕而附勢，雖才不端。黃福秉心易直，確有執守。陳瑛刻於用法，尚能持廉。宋禮戇直而苛，人怨不恤。陳洽疏通警敏，亦不失正。方賓簿書之才，駔儈(即牲畜交易經紀人)之心。」皇帝把這些評價傳給太子，太子又問尹昌隆、王汝玉二人如何，解縉答：「昌隆君子而量不弘。汝玉文翰不易得，惜有市心耳。」多年以後，仁宗即位，把解縉論人長短的這些上疏給閣臣楊士奇看，評價說，人都說解縉狂，朕看他這些對人的評價，都有他的真知灼見在，一點也不狂啊。當然這已是解縉死後多年的事了。
就在重修《太祖實錄》後不久，1403年9月，受皇帝委託，解縉開始接手一項足以讓他彪炳史冊的浩大工程，編纂一部包羅萬象、涵蓋古今世間一切知識的百科全書。皇帝直接下達給他的指令是「括宇宙之廣大，統會古今之異同」，「凡書契以來經史子集百家之言，至於天文地誌陰陽醫卜僧道技藝之言，備輯成一書，毋厭浩繁」。
可能一開始解縉並沒有真正領悟皇帝編一部終極之書的意圖，才一年功夫，解縉和他的工作班子就編成了這部把歷代文獻分門別類的書。當他把這部名為「文獻大成」的著作獻上時，皇帝並不滿意，認為所纂尚多未備，過於簡略，不符合他的原意，因此又下令大規模地予以修改充實，並增派太子少師姚廣孝、禮部尚書鄭賜等協同解縉為監修官，又從翰林院和國子監抽調兩千多名學者參加編寫、校訂、錄寫、繪圖等工作。
解縉這才意識到，皇帝實際上是想借由這部大書的編纂，使意識形態高度集中到他指定的方向上來，自己原先這麼草率實在是政治上太不敏感了，他帶領著這支由2169名學者組成立的龐大的編纂隊伍，重新開始了工作。這個時代最為傑出的一批知識分子聚集在他的周圍，就像一架齒輪密吻的機器卡嚓卡嚓地走動了起來。解縉親自安排各部門的工作，書稿每編成一部分，他都要親自審閱，並提出修改意見。舉凡書籍採購、史料辨析、編寫抄繕乃至校勘、印刷等每一個環節，事無鉅細都親自過問。可以想見，當這部大典一日日臻於完善時，解縉是何等的志得意滿，他指揮著這支兩千多人的學者隊伍，其威風卻有如帶領千軍萬馬殺敵陷陣的將軍。
三年寒暑，到1407年12月，這部叫「永樂大典」的大書終於全部編成，此書收錄上自先秦，下迄明初各種書籍七八千種，內容涵蓋經史子集，以及天文、地理、陰陽、醫術、占卜、釋藏、道經、北劇、南戲、平話、工技、農藝、志乘等，共計一萬一千零九十五冊，二萬二千八百七十七卷，三億七千萬字，全書被裝訂成11095冊，僅目錄就達60卷之多。如此宏大的規模，它就像一面多重轉折的繁複的鏡子映照出了大千世界的種種。然而慶祝這部大典編成的朝廷典禮上已不見了這一工程的總設計師解縉的身影，這年二月，他因事被貶為廣西布政司參議，已在數千里外的南方了。
「縉猶在耶？」
此時的解縉因介入最高層的權力鬥爭，已然踏上了一條不歸路。
以解縉之少年高才，又自負匡濟大略，他怎不知皇家的情誼比不得世俗，隨著時日的推移不可能一成不變？看來在與皇家的關係中自身如何擺正位置，他一直存在著一個認識上的盲點。而「好臧否，無顧忌」，得罪一大批廷臣的背後，則是他書生意氣過重，不通世故的人格缺陷所致，而不是故意要跟誰過不去。接踵而來的報復是，他被貶廣西即將動身時，又遭落井下石者檢舉，改貶交趾，去一個叫化州的僻遠地方催督軍餉。官場如戲場，官場亦如戰場，一處小小的差失都可能致命，這個人身上那麼多的缺陷，簡直可說是空門大開，正好用來作權力鬥爭的犧牲，如同史傳所說，「彼其動輒得謗，不克令終，夫豈盡嫉賢害能者力固使之然歟」，實在也怨不得別人的。