嘉慶元年，乾隆皇帝舉行禪位大典，把皇位傳給十五子嘉親王，自己則當上了太上皇。和珅非常擔心，害怕嘉慶會處治他，於是採取對策，與嘉慶明爭暗鬥。
嘉慶即位後，乾隆準備召朱珪回京，升任大學士，和珅感到了極大的威脅。當嘉慶寫詩向老師祝賀時，和珅便迫不及待地拿著尚未寫完的詩稿，向乾隆告嘉慶的狀，說："聖上您看，嗣皇帝培植自己的勢力呢。"這一次乾隆大為生氣，問身旁的軍機大臣董誥："這種事依法應該如何處理？！"幸虧董誥跪諫說："這無非是一些祝賀的套話而已。"乾隆才作罷。但是，再也沒有提升用朱珪的事。
嘉慶皇帝城府很深，他韜光養晦，事事順從太上皇，不發表自己的見解，政事不做任何更張，只把和珅的一舉一動看在眼裡，卻絲毫不動聲色。當有人向他說和珅不好時，他批評說："我正要依靠和珅來治理國家，你們為什麼要反對他呢？"甚至有事要奏明乾隆，嘉慶也有意托和珅代奏，表示對和珅充分信任。經過一段時間的相互試探，嘉慶終於將和珅麻痺了。
嘉慶四年正月初三日，八十九歲高齡的乾隆壽終正寢，和珅的靠山頃刻間倒下。悲痛忙亂之中嘉慶傳旨召他的老師朱珪火速回京，任命和珅與睿親王淳穎等一起總理喪儀大事，讓他們晝夜在大內守靈，不許出入，隔斷他們與外界的聯繫，將其軟禁在宮中。
初五日，經嘉慶特別授意，各大臣紛紛上疏，彈劾和珅種種不法情狀。初八，在公佈太上皇乾隆遺詔的同時，嘉慶宣佈革除和珅的一切職務，交由刑部收監，並命劉墉、董誥等人負責，查抄其家產，會同審訊。十一日，在初步查抄、審訊後，嘉慶宣佈了和珅的二十大罪狀，主要有欺君罔上、壓擱軍報、任用私人、僭越制度、貪婪聚斂等，並通報各省督撫，要他們表態。嘉慶在上諭中處處譴責和珅獲罪於先皇乾隆，那麼在大喪期間處置這位先皇的寵臣也就名正言順了。
正月十八日，在京文武大臣會議，奏報說："請皇上將和珅凌遲處死，立即正法。"此時，嘉慶帝開口了："和珅的確是罪有應得，怎麼處治都不過分，但考慮到他曾任首輔大臣，為了維護國體，就不要在肆市之間殺他了。我看還是開恩賜他自盡吧。"就這樣，剛剛親政的嘉慶，僅用半個月的時間就把和珅這位盤踞廟堂數十年的先朝寵臣收拾掉了。