綠遍瀟湘外，疏林玉露寒，鳳毛叢勁節，只上盡頭竿。
這首詩很幼稚，也不像應試的格式。大致這時居正的聲名，在湖廣已經很大，所以主考給他臨時的口試，和平常的形式不同。單憑居正的年齡和聲名，原有中舉的希望。但是因為湖廣巡撫顧璘的主張，這次卻沒有成功。
顧璘，應天府上元縣人，是當時有名的才子，和同縣陳沂、王韋稱為金陵三俊，其後又加入寶應朱應登，稱為四大家。(16)他認為十三歲的孩子就中舉人，以後便會自滿，反而把上進的志願打消，這是對於居正的不利，因此主張趁此給他一些挫折，使他更能奮發。他和監試的馮御史說：「張居正是一個大材，早些發達，原沒有什麼不可，不過最好還讓他遲幾年，等到才具老練了，將來的發展更沒有限量。這是御史的事，一切請你斟酌吧。」這次居正的考卷，很得湖廣按察僉事陳束的欣賞。陳束極力主張錄取，但是監試御史想起顧璘的吩咐，竭力拒絕，居正竟沒有錄取。這件事對於居正發生一個很深刻的印象。居正對於顧璘，始終感激。委實這是一件值得感激的事。要是居正就在這年中舉，不過早了三年，以後也許在湖廣添一個唐寅那樣的人物，而一生的事業，便會在詩酒風流中消逝。他自己也曾說：
僕昔年十三，大司寇東橋顧公，時為敝省巡撫，一見即許以國士，呼為小友。每與藩、臬諸君言：「此子將相材也。昔張燕公識李鄴侯於童稚，吾庶幾云云。」又解束帶以相贈曰：「子他日不束此，聊以表呂虔意耳。」一日留僕共飯，出其少子，今名峻者，指示之曰：「此荊州張秀才也。他年當樞要，汝可往見之，必念其為故人子也。」僕自以童幼，豈敢妄意今日，然心感公之知，思以死報，中心藏之，未嘗敢忘。(17)
嘉靖十九年，居正十六歲，再應鄉試，這次居然中試。十六歲的舉人，畢竟很年輕了。恰巧這時顧璘正在安陸督工，居正到安陸進見，顧璘很高興，把自己的犀帶贈給他，說道：「古人都說大器晚成，這是為中材說法罷了。當然你不是一個中材，上次我對於馮御史的囑咐，竟耽誤了你三年，這是我的錯誤了。但是我希望你要有遠大的抱負，要做伊尹，做顏淵，不要只做一個年少成名的秀才。」其實顧璘對於居正十六歲中舉的事，畢竟還以為太早。
就在這年，遼嗣王憲三年喪服已滿，照例襲封，成為第七代遼王。居正的發達，當然會加重母妃的督責，也增添憲的慚憤。一切的怨恨，都發洩到遼府護衛張鎮的身上。據說憲把張鎮召進遼府，賜他喝酒。張鎮看到孫兒中舉，遼王又賜酒，正得開懷暢飲。可是一杯又一杯，也委實喝不下了，憲強還要他喝。最後，張鎮竟是醉死的，因此在居正、憲中間，又添了一件大仇，然而表面一切，還是非常的親近。居正的曾祖「謇子」，大致已經死了，沒有看到居正的發達。
居正鄉試中試的第二年，嘉靖二十年辛丑，是會試的一年，這次居正曾否入京會試，不可考。明代的制度，鄉試的次年便是會試，新科的舉人都要入京，也許居正因為年齡太小，沒有去。到嘉靖二十三年甲辰，居正入京會試，這次卻失敗了。他曾說到失敗的原因：
夫欲求古匠之芳躅，又合當世之軌轍，唯有絕世之才者能之，明興以來，亦不多見。吾昔童稚登科，冒竊盛名，妄謂屈宋班馬，了不異人，區區一第，唾手可得，乃棄其本業，而馳騖古典。比及三年，新功未完，舊業已蕪，今追憶當時所為，適足以發笑而自點耳。甲辰下第，然後揣己量力，復尋前轍，晝作夜思，殫精畢力，幸而藝成，然亦僅得一第止耳，猶未能掉鞅文場，奪標藝苑也。(18)
嘉靖二十六年丁未，居正再行入京會試，會試以後，再與殿試。這次成功了，中二甲進士，選庶吉士。《明史·選舉志》言：「成祖初年，內閣七人非翰林者居其半，翰林纂修亦諸色參用。自天順二年，李賢奏定纂修專選進士，由是非進士不入翰林，非翰林不入內閣，南北禮部尚書、侍郎，及吏部右侍郎非翰林不任，而庶吉士始進之時，已群目為儲相。通計明一代宰輔一百七十餘人，由翰林者十九，蓋科舉視前代為盛，翰林之盛則前代所絕無也。」居正這時，已經身居儲相之列了。
居正會試時，座主是孫承恩、張治，因為他考《禮記》，所以他的房師是閱《禮記》試卷的陳以勤、吳維岳。進士一甲第一人是李春芳，其後與居正同時為大學士，同科還有殷士儋、王世貞、汪道昆、王宗茂，吳百朋、劉應節、王遴、殷正茂、凌雲翼、陸光祖、楊巍、宋儀望、徐栻、楊繼盛。這一科有第一流的首相、第一流的文人、立功邊疆的大帥、彈劾權倖的忠臣，可算得人甚盛。
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