公元208年，曹操在朝廷宣佈，廢三公制度，恢復丞相制度，並自任為丞相。隨後他便率軍南下攻打佔據荊州的劉表，戰爭開始還沒一個月，劉表就病死了，他的兒子劉琮接替他上任荊州牧。又過了一個月，貪生怕死的劉琮在曹操部將的威逼利誘之下，投降了曹操。
劉備當時是荊州的左將軍，曹操攻打荊州後，他一直帶兵駐紮在樊城。劉琮沒有和劉備商量，就投降了曹操，也沒把自己投降的消息告訴劉備。劉備被蒙在鼓裡，完全不知道危險在朝自己逼近。曹操得到荊州後，便帶著大軍朝樊城開進，等到曹軍到達宛城後，劉備才恍然大悟。憤怒的劉備派人質問劉琮，劉琮只好把自己投降的事情說出來。劉備思來想去，一個人的力量根本打不過曹操，於是他啟程逃跑，來到了江陵。
江陵是荊州重鎮，存有很多軍用裝備和糧食，曹操害怕劉備佔據江陵，實力大增，便親自領著五千精銳騎兵去追趕劉備，最後在當陽長阪（今河北當陽東北）截住了劉備。劉備當時帶著大批軍資，還有很多跟隨他的老百姓，因此行軍速度非常緩慢。曹操趕上後，劉備顧不上妻兒和百姓，帶著張飛、趙雲、諸葛亮等人騎馬逃走了，結果可想而知，曹操順利得到了劉備的軍資，還俘虜了他的兩個妻子，以及劉備幼子劉禪。
眼看自己主公的家人被俘，趙雲不顧危險，重新衝回曹軍包圍圈，經過一番苦戰，終於把劉備的妻兒救了回來。而張飛則帶領著二十多人守在橋上，曹軍追到橋邊時，張飛高聲大喊：“張翼德在此，誰敢上來一決生死！”曹軍被張飛的怒喝嚇破了膽，竟沒有一個人敢上前挑戰，大家眼睜睜看著劉備一行人越走越遠。
江陵被曹操佔領後，東吳的孫權開始擔心了。要是曹操趁機對江東發起進攻，東吳就有滅亡的危險。東吳的大臣一部分主張投降曹操，一部分建議和曹操對戰，孫權想來想去，也不知道該同意哪一方的觀點。這個時候，曹操給孫權寫了一封信，威脅孫權放棄抵抗。主張投降的那部分人一看，更加堅定了投降的想法。部將魯肅對孫權說，投降只適用於孫權手下的那些小官，要是孫權投降的話，曹操肯定會起殺心，還不如拚死一搏，也許有取勝的可能。孫權仔細一想，魯肅的話句句真切，便對外宣佈和曹操作戰，命令魯肅把周瑜召回，接著封黃蓋、韓當、呂蒙、甘寧、周泰等人為將軍，帶著三萬士兵出征。
周瑜建議孫權和劉備聯手，於是孫權找到劉備，一同商量對付曹操的策略。隨後劉備命令兩萬水軍在樊口和周瑜的軍隊匯合，駐守在赤壁。
恰好當時曹營裡爆發了瘟疫，士兵死傷慘重，大家沒有精力打仗，只求能保得自己一條命。曹操和周瑜小戰一場，被周瑜打敗，只好把水軍帶到北岸烏林一側，休養生息，等到合適機會再發動進攻。周瑜把軍隊全部集結在南岸赤壁一帶，和曹操遙遙相望。
曹操的水軍是從陸軍改造過來的，大多不熟悉水性，很多士兵暈船，總是嘔吐。曹操想了個辦法，他命人用很多粗鐵鏈把船隻首尾連接起來，這樣就能保證船不會左搖右擺，人走在上面也就不會頭暈。解決了暈船難題後，曹操一心一意操練水軍，準備把周瑜、劉備一網打盡。
吳軍探子得知曹軍把水船用鐵鏈捆起來，連忙報告給周瑜。周瑜正在思考對策，部下黃蓋向他獻上一條計策。黃蓋認為曹軍船隻首尾相連，行動力和敏捷力都大幅度下降，如果採取火攻的話，成片的船隻不消半刻就會燒得乾乾淨淨。周瑜聽了大加讚賞，可是沒多久又發起愁來，計策是有了，可該如何把曹軍的船隻點燃呢？
正在這時，黃蓋突然對外宣佈自己要去投靠曹操，曹操聽了十分驚喜，周瑜則氣得不得了，他把黃蓋抓起來，當著全軍士兵的面，用鞭子狠狠地打他，黃蓋也不求饒，沒多久就被打得遍體鱗傷。黃蓋歸順曹操的心意堅決，周瑜再怎麼打罵也無濟於事，乾脆隨他而去。就這樣，黃蓋先給曹操寫了一封歸降信，然後帶著手下士兵，分開乘坐幾隻船朝北岸駛去。曹操和部下早就等候在岸邊，遠遠望見黃蓋的船隻朝這邊駛來，大家都很興奮。眼看黃蓋的船隊就要到達岸邊，突然間，每艘船上都冒出了濃煙，隨即燃起熊熊烈火。原來這是周瑜的反間計，黃蓋故意歸降曹操，江上又可能會刮東風，風向正好朝著曹軍位置。因此黃蓋和士兵把船上堆滿柴草，上面澆滿油脂，然後用布掩蓋住，在外面插上許多旗幟。趁著曹軍戒備鬆懈的時候，黃蓋一聲令下，士兵們點燃了船上的柴草，船隻在風力的作用下朝北岸飛駛過去。曹操的船隻很快就被黃蓋的船火點燃，由於船體之間有鐵鏈鎖著，倉促之間無法分開所有鐵鏈，曹軍士兵有的被燒死，有的溺水而亡。
赤壁一戰，曹操軍力損失過半，無力再對南方進行軍事行動，趁著這個機會，孫權、劉備加緊擴充自己的勢力。劉備攻佔了長江以南的零陵、武陵、桂陽和長沙，孫權攻佔了江陵，曹操除了北方大部分地區，還在南方佔領著南陽郡和南郡，奠定了三國鼎立的基礎。