公元221年，繼曹丕建立魏國後，劉備打出興復漢室的旗幟，在成都稱帝，史稱漢昭烈帝，也稱為蜀漢先主。
劉備即位後做出的第一個決定就是討伐東吳，因為關羽在麥城被吳軍殺害，劉備怎麼也嚥不下這口氣，發誓要為關羽報仇，舉兵攻打孫權。
諸葛亮在一旁百般勸阻，可劉備已經鐵了心要為關羽報仇，誰的勸告也聽不進去。他親自挑選一批精兵強將，又命令張飛把駐紮在閬中的軍隊全部調去江州（今重慶）會合。然而還沒等大軍出發，張飛被殺的消息又傳到了成都。原來張飛的部下范疆、張達因為違反了軍紀被張飛鞭打，兩人懷恨在心，趁張飛喝醉酒的機會，殺死張飛，還把他的首級割下來獻給了孫權。
劉備哭得差點暈過去，張飛被害更讓他堅定了討伐東吳的決心。孫權得知劉備有意為關羽復仇，心裡也有點害怕，他派使者去成都向劉備求和，劉備毫不猶豫拒絕了。孫權又寫信求助魏文帝曹丕，曹丕口頭上答應孫權的請求，還封他為吳王，其實心裡根本沒有出兵相助的打算。孫權左等右等盼不來魏文帝的援兵，只好召集眾大臣商議對策，大臣闞澤主張迎戰，孫權想了想，答應了。
孫權任命陸遜為大都督，帶兵迎戰劉備。陸遜外表看上去是個書生模樣，那些老將都不服氣，其實陸遜是個很有才華的人，在孫權廣招天下名士之時，有人向孫權推薦陸遜。孫權和陸遜見面後，對他十分讚賞，封他為東曹令史，後來又擔任西曹令史，以後接連出任海昌（今浙江海寧）屯田都尉和海昌縣令，有著豐富的從政經歷。
而這個時候，蜀軍已經打到了秭歸（今湖北省西部），巫縣（今重慶巫山北）也被佔領了，隨後一路勢如破竹，到陸遜出兵的時候，東吳的五六百里地區都被蜀軍攻佔下來。陸遜帶著五萬精兵出征，另外又派平戎將軍步騭帶著一萬人馬駐守在益陽（今湖南益陽地區），防止武陵（今湘西、黔東、鄂西南）等地少數民族會起兵響應劉備。
蜀軍一路獲勝，士氣高漲，陸遜乾脆裝出害怕的樣子，不讓軍隊出戰，反而幾次朝後撤退。劉備見了很高興，以為吳軍被自己的勢力嚇住了，更加命令部隊勇猛出戰，一鼓作氣消滅東吳。部將黃權勸劉備不要過分輕敵，劉備不聽勸阻，繼續沿著長江南岸前進，反而讓黃權駐守在長江南岸，防止魏軍來襲。
眼見劉備已經攻到了虢亭（今湖北宜都北、長江東岸），吳軍很多將領都要求陸遜馬上出兵迎擊蜀軍，陸遜沒有答應，將領們指責陸遜怕死，根本不會帶兵打仗。陸遜也不氣惱，耐心地和大家解釋。原來陸遜看到劉備軍隊實力很強大，加上他們一路打了不少勝仗，士氣高漲，這個時候如果貿然進攻，勝算的可能性比較低。等過上一段時間，蜀軍開始疲勞的時候，勝算的機會就大大增加。
部將們只好把出兵的想法壓了下去，聽從陸遜的指揮，繼續朝後撤退，停留在夷道（今湖北宜都）、虢亭附近，和劉備軍隊遙遙相望。蜀軍軍營連綿足有700多里，從巫縣一直到彝陵（今湖北宜昌東），幾十個軍營用木柵欄相互連接。劉備十分得意，把兵力部署完成後，便等著吳軍前來進攻。
然而半年過去了，吳軍一點動靜也沒有，劉備急了，派了一千人去吳軍軍營前面挑釁吵架，想激起吳軍的怒氣，讓他們早一點兒發兵。可是陸遜不為所動，有幾個將領想出去迎戰，都被陸遜攔住了。吳軍眾將領的怒氣再一次爆發，陸遜不慌不忙地說：“營門外雖然只有一千人，但劉備肯定在山谷中部署了伏兵，就等著我們出去，所以我們要沉住氣。”陸遜猜測得沒錯，劉備果真在外埋有伏兵，可看到吳軍紋絲不動，心裡不免有些失望。
正值暑天，蜀軍士兵炎熱難耐，加上營線過長，物資糧食周轉不來，給蜀軍造成很大的影響，也給吳軍提供了可乘之機。為了防止士兵中暑，劉備把軍營全部移到樹林裡的空地上，打算趁初秋涼爽後發動攻擊。
陸遜看到蜀軍把營帳安置在樹林裡，心裡大喜過望，對部下說：“進攻的時機來了。”隨後便派出小部隊前去打探消息，結果被蜀軍打得落花流水。部將們都很生氣，認為陸遜這麼做一點價值也沒有。陸遜卻高興地說他已經找到了攻破蜀軍陣營的辦法。
陸遜命令士兵們收集來很多茅草，然後每人手裡拿一束。因為當時正是夏天，氣候炎熱乾燥，東南風盛行，蜀軍軍營又都在樹林之間，用火攻是最好的辦法。到了晚上，吳軍士兵拿著茅草和火種悄悄潛到蜀軍軍營，然後把點燃的茅草丟到營帳和木柵欄旁邊。東南風很快就讓每個大營都著了火，熊熊火焰侵吞了一切，蜀軍士兵從軍營裡倉皇逃出，慌不擇路，根本無法對戰。陸遜乘機帶領軍隊衝過來一陣砍殺，蜀軍死傷無數。
蜀軍700多里的軍營在大火中付之一炬，眾多軍資糧草都被吳軍繳獲。劉備一邊逃，一邊讓部下把盔甲之類的東西丟在路上，阻擋了吳軍前進的步伐，總算死裡逃生來到白帝城（今重慶奉節）。
大敗蜀軍後，眾將領對陸遜刮目相看，孫權也更加賞識陸遜，拜他為輔國將軍，兼任荊州牧，並封為江陵侯。
劉備逃到白帝城後，吳軍部將本打算乘勝追擊，但被陸遜阻止了，他擔心在魏軍會派兵攔截後路，於是帶著兵馬回到東吳。果然沒過多久，魏軍就南下襲擊東吳，幸虧陸遜及早一步做好了防備部署，才沒有讓魏軍偷襲成功。