康熙皇帝年少有為，除掉鰲拜後，又平定了“三藩”之亂。
三藩是指平南王尚可喜、平西王吳三桂和靖南王耿精忠，三藩的形成要追溯到清朝初期。清軍利用李自農起義之機入關，佔領了北京，可是，由於八旗兵力不足，只得依靠明朝的降將與南明朝廷及農民起義軍對抗。吳三桂等人為清朝立下大功，因而被封為王。清朝消滅南明政權、平定各地起義軍之後，把八旗兵放在北方，駐守京城及其他重要城池，派吳三桂等人去南方駐守，吳三桂被派到雲南駐守，耿精忠被派到福建駐守，尚可喜被派到廣東駐守，他們三個人被稱為“三藩”。
吳三桂是三個藩王中勢力最大的一個，他擁有數萬精兵，還有一萬二千名綠營兵，除此之外，吳三桂還有數萬士兵，總兵力達到十萬，軍隊的將領是吳三桂的心腹，只聽從吳三桂一人調遣。強大的軍事實力使得清廷對他頗為忌憚，把貴州和雲南兩省的一切大權全部交給他處理。吳三桂利用這個便利條件，拉攏了很多被朝廷派到雲南的文武官員，使他們為自己效命。在經濟方面，吳三桂也有很大勢力。他將明朝官員沐氏的七百頃莊園據為己有，還派人去遼東做生意，用茶葉換取蒙古的馬匹，與西藏互市，這些措施使得吳三桂積累起巨額財富，不斷地擴大自己的勢力。
耿精忠和尚可喜也像吳三桂那樣，擁有強大的軍事實力和經濟實力，他們三個藩王把自己的轄區變成了獨立的王國，對清朝的統治構成了嚴重的威脅。此外，清政府每年還要為“三藩”撥付兩千萬兩的軍餉，經濟方面面臨著很大壓力。
因此，康熙一直非常重視“三藩”問題，將其視為與疏通漕運、治理黃河同樣重要的國家大事，一直在尋找消滅“三藩”的機會。
吳三桂等人也知道清廷不相信他們，早晚會將他們除掉。可是，他們又不知道康熙會對他們採取什麼態度，為了試探康熙，平南王尚可喜利用告老還鄉之機請求康熙允許他的兒子繼承他的爵位。
這件事成為了康熙撤藩的大好時機，康熙同意尚可喜告老還鄉，但是不允許他的兒子繼承爵位，還提出要將平南王府撤銷。
吳三桂和耿精忠知道這件事後，都非常詫異，為了進一步試探康熙，他們請求康熙把“三藩”全部撤掉。康熙接到他們的奏折後，不屑地說：“他們好大的膽子，竟敢威脅朕。”之後讓大臣們商議對策，很多大臣害怕撤藩會逼迫吳三桂擁兵造反，因此反對撤藩。兵部尚書明珠、戶部尚書米思翰、刑部尚書莫洛等幾位大臣則同意撤藩。康熙認為，三大藩王擁兵自重，不管撤不撤藩都會造反，因此決定先下手為強，消滅“三藩”。於是，他答應了吳三桂和耿精忠的撤藩請求。
吳三桂知道，除了造反，已經沒有其他選擇了。因此，他將雲南巡撫朱國治殺死，宣佈造反，並寫信給平南王尚可喜、靖南王耿精忠及台灣的鄭經，拉攏他們一起舉兵。
吳三桂發佈檄文，指責清廷佔領了漢人的土地，逼迫漢人按照滿族的習俗穿衣，聲稱要為明朝報仇雪恨，將滿人趕走。為了籠絡人心，得到百姓的支持，他命令手下將士留起頭髮，穿著明朝的衣服，舉著白色的旗幟，自稱為“天下都招討兵馬大元帥”。可是，百姓對他引清兵入關，將永歷帝殺死的罪行記憶猶新，知道他是為了一己私利才會造反，因此都不願意支持他。不過，很多百姓對清政府的高壓政策非常不滿，他們便利用這個機會掀起了反清的浪潮。這使得吳三桂的軍隊不斷取得勝利，並北上佔領了湖南全省，此後將四川佔領。此後，廣東、福建、廣西、陝西、湖北、河南等地紛紛起義響應，清廷危機四伏。
在這個時候，康熙的雄才大略得到了淋漓盡致的展現。他集中兵力攻打吳三桂，把吳三桂在北京的兒子吳應熊殺死，表達了清廷與吳三桂勢不兩立的決心；又採取分化瓦解之計，暫時停止對耿精忠和尚可喜的撤藩行為，宣佈饒恕其他叛變者，以此來使吳三桂孤立起來。接著，康熙又命令勒爾錦等人率領大軍趕到武昌和荊門，從正面阻止吳三桂向北進軍，又命岳樂由江西趕到長沙，與勒爾錦前後夾擊湖南。
戰爭打響後，八旗兵由於鬥志薄弱而接連失敗，奉命前往武昌和荊門的八旗兵竟然沒有膽量渡江。而吳三桂手下將士個個奮勇當先，作戰異常勇猛。可是，吳三桂在軍事上犯了保守主義錯誤，在將湖南全省佔領後沒有繼續向北進軍，攻打北京，而是在湖南做好防禦，抵禦清軍。吳三桂打算一方面由四川向陝西進攻，與陝西叛將王輔臣會合，另一方面由長潷攻打江西，與耿精忠會合，吳三桂的戰略部署使得康熙有足夠的時間進行應對。
康熙決定把湖南當作主戰場，盡全力殲滅湖南的叛軍，同時在浙東、江西一邊及陝西、甘肅、四川開闢戰場，讓叛軍無法取得聯繫；同時採取穩定策略對付陝西提督王輔臣，粉碎了吳三桂打通西北的陰謀，康熙又利用招撫之計收復了廣東，使吳三桂陷入孤立無援的境地。吳三桂躲在湖南負隅頑抗，形勢越來越被動。
1678年，吳三桂已經六十七歲了。他看到戰局不利，便迫不及待地在衡州稱帝，封賞將領，希望以此鼓舞士氣，扭轉敗局。可是，他失敗的命運早已注定，當年八月，吳三桂抑鬱成疾，最終病死。他手下的將領擁立他的孫子吳世璠為帝，繼續與清軍對抗。
1679年，清軍收復了湖南和廣西，第二年又收復了四川。吳世璠連吃敗仗，只好退到昆明據守。1681年，清軍攻下了昆明，吳世璠自殺身亡，“三藩之亂”被徹底平定下來。