毛修之，字敬文，滎陽陽武人。父毛瑾，任司馬德宗的梁、秦二州刺史。劉裕擒獲姚泓之後，留子劉義真鎮守長安，任毛修之為司馬。等到赫連屈丐在青泥擊敗劉義真，毛修之被俘，便居住在統萬。世祖平定赫連昌，獲得毛修之，神修年間，命毛修之統領吳兵討伐蠕蠕大檀，因功拜授吳兵將軍，領步兵校尉。後來因跟從世祖征討平涼有功，遷任散騎常侍、前將軍、光祿大夫。毛修之善於烹調南方人的食品，親手調製，味道純正。世祖對他很好，毛修之進官太官尚書，賜爵南郡公，加授冠軍將軍，常在太官，主持進奉皇帝膳食。
毛修之跟從皇駕討伐和龍，修之別破三堡，皇帝賜給奴婢、牛羊。當時，諸軍攻城，禁衛將士多在戰陣，行宮人手稀少。雲中鎮將朱..之，是劉義隆餅去的將領，當時跟從在軍，欲率領吳兵行刺世祖，因入和龍，企圖渡海南歸。告訴毛修之，修之不聽，只好作罷。當時如沒有毛修之，大變即會發生了。朱..之便逃奔馮文通。皇帝又因毛修之收復三堡功勞居多，遷特進、撫軍大將軍、金紫光祿大夫，位置處在崔浩之下。
崔浩因為他是中原名門舊族，雖然學識不甚淵博，而猶涉獵書傳，每每推重毛修之，與他共同論說。討論時，談到陳壽《三國誌》作者有古代良史風範，其所著述，文義典正，都是揚於王廷的文字，雖微卻顯，婉而成章，班史以來還沒有超過陳壽的。毛修之說：「我過去在蜀地，聽長老說，陳壽曾任諸葛亮門下書佐，被諸葛鞭撻百下，所以他論諸葛武侯說：『應變將略，非其所長。」崔浩於是與他論說道：「承祚評述諸葛亮的時候，是有故意過美之譽，按查諸葛亮的行跡，不是不相符，不是夾帶私恨。為什麼這樣說呢？諸葛亮任劉備的丞相，正當九州鼎沸之際，英雄奮發之時，君臣相得，魚水合歡，卻不能與曹氏爭奪天下，捨棄荊州，退入巴蜀，誘奪劉璋，偽連孫氏，據守窮困崎嶇之地，僭號邊夷之間。這是下策了。諸葛亮可與趙他為偶，而拿他與管仲、蕭何相比，不也是言過其實？說陳壽貶抑諸葛亮並未失實。況且諸葛亮既然據有蜀地，依山勢險固，不達時宜，不量勢力。嚴威酷法，控制蜀人；矜才負能，意氣矯舉。想以邊夷之眾與上國抗衡。出兵隴右，再攻祁山，又攻陳倉，疏漏遲緩失去時機，大敗而返；後入秦川，不再攻城，要求野戰。魏兵知其意圖，閉壘堅守，以不戰使諸葛服。諸葛智窮勢盡之後，鬱憤攻心，發病而死。由此說來，哪能與古代善戰將帥見可而進，知難而退的做法相比呢？」修之附和崔浩的說法。
太延二年(436)，毛修之為外都大官。去世時，謚稱恭公。