劉休字弘明，沛郡相人。祖父劉徽，曾任正員郎。父親劉超，曾為九真太守。
劉休起初任駙馬都尉，奉朝請，宋明帝湘東國常侍。好學擅長記憶，不被明帝所知。承襲祖父爵位封南鄉侯。友人陳郡謝儼和丞相劉義宣謀反，劉休因窩藏他們被治罪，被囚於尚方七年，孝武帝死後才得以出來。隨其弟劉欽為政羅縣。太始初年，各州造反，劉休占卜明帝當勝，靜處不參與謀反。數年後，投吳喜任輔師府錄事參軍，吳喜讚賞他的才華，向明帝推薦，得以在帝左右侍奉。詔命任桂陽王征北參軍。
明帝興趣太多，尤其酷愛飲食。劉休有很多藝能，說到食物，有問必解。後宮有懷孕的，帝命他占卜是男是女，沒有不准的。帝肥胖，陽痿不能過性生活，各王的妃妾懷孕後，使其秘密獻到宮裡，生下孩子之後，將其母親關在深宮中，前後有十幾位。順帝是桂陽王劉休范的兒子。蒼梧王也不是明帝兒子，陳太妃原是李道兒的妾，因此蒼梧王微服出行，常自稱為李郎。明帝憎惡婦人嫉妒，尚書右丞榮彥遠因擅長棋藝為皇上所喜愛，其婦因嫉妒傷了他的面部，明帝說：「我替你料理她，如何？」彥遠貿然回答：「聽憑皇上旨意。」當天晚上，帝就賜毒藥殺了他妻子。劉休妻子王氏也愛嫉妒，明帝聽說後，賜給劉休侍妾，命打王氏二十杖。命劉休在住宅後面開個小店，讓王氏親自賣掃帚皂莢等以污辱她。劉休如此被寵愛。
不久任員外郎，領輔國司馬、中書通事舍人，兼南城令。又任尚書中兵郎，給事中，舍人、令如故。任安成王撫軍參軍，出京任都水使者，南康相。劉休善言治理方針，而在郡治理也沒有突出成績。又任正員郎，邵陵王南中郎錄事、建威將軍、新蔡太守。不久轉左軍府，加授鎮蠻護軍，將軍、太守如故。調為諮議、司馬，進號寧朔將軍，鎮蠻護軍、太守如故。調任尋陽太守，將軍、司馬如故。後來又調為長史。沈攸之事起，世祖挾晉熙、邵陵二王軍府鎮守盆城，劉休為其管理軍費。事平後，劉休先後調任邵陵王安南長史，黃門郎，寧朔將軍，前軍長史，齊王國散騎常侍。
建元初年，劉休任御史中丞。不久，劉休上書說：「我自擔任御史以來，將近一年了，每天處理各種揭發檢舉沒有空閒。可是不僅不能使蕃邦老實，豪強規矩，而且許多不法之徒仍然逍遙法外。尤其是因此得罪了許多鄉親鄰里，朝中同事。有人背後污罵我，有人準備加害我。怨恨都集中對我，我勢必不能長期忍受，我的處理誰又會贊成呢？我私下裡考察了一下，宋朝六十年間，擔任此職的有五十三人，平均沒有人超過一年的。我實在不稱此職，特請求告老還家。」皇上說：「你身當國家職責，只管以民為本，不要害怕別人的攻擊。就算你的辭呈獲得批准，難道可以不要晚節麼？」
宋朝末年，皇上造指南車，因劉休有巧思，派他與王僧虔共同監工。元嘉年間(424～453)，羊欣學得子敬正規隸書，世人都以此為宗，王右軍的字體稍嫌古舊，不再為世人喜愛。劉休很早喜歡隸體，南齊書至今此體大行於世。建元四年(482)，劉休出任豫章內史，加冠軍將軍。亡故，終年五十四歲。