毛修之字敬文，滎陽陽武人。他的祖父毛虎生，伯父毛璩，都是益州刺史。父親毛瑾，官至梁、秦二州刺史。
毛修之心懷大志，讀了不少史書。荊州刺史殷仲堪用他當寧遠參軍。桓玄攻下荊州，毛修之便當了桓玄的官佐，歷任後軍參軍、太尉參軍、相國參軍。毛修之頗通音樂，又能騎馬和射箭，桓玄待他很好。到桓玄篡位時，讓毛修之當屯騎校尉。毛修之隨同桓玄逃到西方，桓玄在崢嶸洲潰敗，再回到江陵，人心離散，商議準備西逃到漢川。毛修之引誘桓玄到四川，以至馮遷在枚回洲將桓玄斬首。這是毛修之的功勞。
晉安帝在江陵恢復帝位，任毛修之為驍騎將軍。毛修之東下到京師，高祖用他為鎮軍諮議參軍，又加號寧朔將軍。一月之間，遷任右衛將軍。毛修之一方面有斬桓玄的計謀之功，另一方面是祖父和伯父都曾任益州刺史，高祖想引用他作為外助，所以連連加給他官職。到毛修之的父親毛瑾被譙縱殺了，高祖表奏毛修之當龍驤將軍，配給他部隊，叫他奔赴四川赴援。又派益州刺史司馬榮期和文處茂、時延祖等西向討伐。毛修之到宕渠，司馬榮期被參軍楊承祖殺了，楊承祖自稱鎮軍將軍、巴州刺史。毛修之退回白帝，楊承祖從下方進攻白帝，不能攻下。毛修之派參軍嚴綱等收集兵力，漢嘉太守馮遷率兵來會合，討擊楊承祖並殺了他。當時文處茂還在巴郡，毛修之叫振武將軍張季仁帶五百兵士增援文處茂等人。荊州刺史劉道規又派奮武將軍原導之帶一千人，接受毛修之指揮。毛修之派原導之和張季仁一同前進。
當時益州刺史鮑陋不肯前往討伐，毛修之回京上表說：「我聽說活著的人所以看重生命，是因為還有生路，我的情況是生路已沒有了，之所以還沒有到黃泉之下，苟且於朝夕之間，是因為有日月在照耀，天下萬物都蒙恩澤，或者說我希望借助皇上的威風，消滅仇敵。從我帶兵向西，嘗到了很多艱難，使刀斧不能施展它的力量，狡猾的敵人得以繼續存在。確實是由於經過的路途非常崎嶇，也是因為被其他人掣肘。我對著自己的影子不斷地哭泣，西望蜀漢。益州刺史鮑陋開始在四月二十九日抵巴東，屯駐白帝，等待朝廷的命令。可以乘隙進攻的機會很容易放棄，奮勇衝擊的時期往往錯過。我雖然想在敵境以身殉國，但沒有援救的部隊，所以連忙到京投訴，向皇上乞求援助。當年宋國人害死申丹，楚莊王憤怒得幾乎掉了鞋子，況且我家先人為國捐軀，使我家留下不多的人，櫛冠風霜，是人們都非常痛悼的。伍員不損害君臣大義，而申包胥不忘國仇，等待機會乘機奮進。今日，臣下我才德趕不上古人，也未嘗獲得過獨立進軍的指揮權力，所以仰望皇上回想到我，想到西方將士捐軀而灑一掬同情之淚。於公於私我都懷有深仇大恨，上蒙聖上大恩，怎麼能享受官職爵位和一般人並列。求情又不容許，希望得到實在的兵權又沒有援助部隊，只因為正憑借皇上神威，最終必須打敗敵人，我請求解除我的金紫光祿大夫這種光榮的寵遇，賜給我鷹揚將軍、折衝將軍這樣的名號，我這個人對於國家，按道理是不會白白地申請的。從我上路以來，情性慌張，疾病交加，常擔心性命不保，總希望身先士卒，攻入敵人的堡壘，親手殺掉仇人，消滅叛亂首領，然後去死，好比回到家一樣，我全家的靈魂，怎麼能不在玄宮謝恩先帝呢？」
高祖很同情他的境況，於是叫冠軍將軍劉敬宣帶文處茂、時延祖等部隊攻打蜀國。大軍駐屯黃虎，無功而退。譙縱因此送回毛修之的父親、伯父和表兄們的屍首，其餘親戚也得以返回故鄉。
盧循進逼京城，毛修之喪服還未解除，便被起用為輔國將軍，不久加官宣城內史，戍守姑孰。盧循的將領阮賜來進攻，毛修之打敗了他。盧循南逃，劉毅回到姑孰，毛修之任劉毅的後軍司馬，因為長期把部下當家僕使用，被免除將軍、內史官。劉毅西鎮江陵，以毛修之為衛軍司馬、輔國將軍、南郡太守。毛修之雖然當劉毅的將官，但卻深深地結交劉裕。高祖討伐劉毅，先派王鎮惡襲擊江陵，毛修之和諮議參軍任集之合力抵抗，高祖原諒了他。
當時派朱齡石進軍四川，毛修之堅決請求讓自己參與，高祖擔心毛修之到蜀地，必然多殺蜀人，當地人既然和毛氏有仇，必然死守難攻，所以不許他參與。毛修之回到京城，被用為黃門侍郎，再當右衛將軍。
毛修之不相信鬼神，每到一個地方，必然焚燬廟寺。當時蔣山廟中有好牛好馬，毛修之都強奪到手。高祖討伐司馬休之，用他當諮議參軍、冠軍將軍，兼任南郡相。
高祖將討伐羌人，先派毛修之開闢芍陂，墾田幾千頃。到彭城後，又叫毛修之建立府中房屋，接著轉任毛修之為相國右司馬，將軍照舊。當時洛陽已打下，毛修之以冠軍將軍職兼河南、河內二郡太守，代理司州刺史，戍守洛陽，修城治堡。高祖到洛陽檢查了一通，對毛修之大為獎賞，賜給他很多衣服和各種珍貴物品，當時值二千萬。這之前，劉敬宣的女兒出嫁，高祖賞錢三百萬，雜綢千匹，當時人們認為是極深厚的賞賜。王鎮惡死後，毛修之代他為安西司馬，將軍還照舊。恰遇桂陽公劉儀真已從長安起身出發，被赫連勃勃所攔擊，宋軍潰敗。毛修之和劉義真相互離散。即將脫離險境，剛登上一山崗，其中有一個曾被毛修之懲罰的，用畫戟向毛修之扔去，劃破了毛修之的額角，毛修之落到崗下，被赫連氏活捉。赫連勃勃死後，他兒子赫連昌被魏人拓跋燾俘虜。毛修之也落入魏人之手。
當初毛修之在洛陽，恭謹地伺候嵩山寇道士，寇道士很得拓跋燾信服，寇道士想法保護毛修之，所以毛修之才得保命，被帶到平城。毛修之曾做過一次羊羹湯，送給魏國一個尚書品嚐，那尚書認為味道非常好，便獻給了拓跋燾。拓跋燾大喜，便讓毛修之當了太官令。慢慢得到拓跋燾的愛寵。於是毛修之也當了尚書、光祿大夫、南郡公，太官令還照舊。之後朱修之也陷身魏國，也很得拓跋燾寵愛。兩位修之關係很好。毛修之問朱修之南國當權的人是哪個？朱修之說：「殷景仁。」毛修之笑道：「我當年在南方，殷還是小孩，我以後如果回到南方，還要穿戴衣帽到他門下伺侯嗎？」一年多不敢問家中消息，好久後才詢問，朱修之回答很詳細，並且說：「令郎元矯，頗能自理，很得輿論好評。」毛修之悲痛得幾乎說不出話，直直地看著遠方，長歎一聲「嗚呼！」從這以後，再也沒問家中信息。當初兩國流民往來，都說毛修之勸誘拓跋燾侵擾宋國邊境，並且傳教他有關中國的禮樂制度等。太祖很懷疑他，不斷地加以譴責。朱修之後來回到南方對這些冤枉都力加洗刷，文帝才釋然不問。毛修之在魏國時，兼收並蓄了一大群妻妾，兒女很多。元嘉二十三年(446)，毛修之在魏國去世，享年七十二歲。毛元矯歷任宛陵、江乘、溧陽等縣令。