盧循字於先，小名叫元龍，司空從事中郎盧諶的曾孫。雙眸炯炯發亮，眼珠轉動異常靈活，善於草書、隸書、下棋等技藝。和尚慧遠善於評鑒人物，見了面對他說：「你雖然體質高妙簡素，可是卻存心不軌。」
盧循娶孫恩的妹妹為妻。後來孫恩起來叛亂時，與盧循常在一處商議。孫恩生性殘忍，遇事時盧循每每加以諫止，很多人因此才得以免罪。孫恩死後，餘眾推舉盧循為首領。元興二年(404)正月，盧循率眾攻打東陽，八月，又攻打永嘉。劉裕討伐盧循到達晉安後，盧循便陷入了窘急的境地，於是他率眾從海上到番禺，進攻廣州，驅逐了刺史吳隱之，親自總領廣州行政事務，自號平南將軍，並派遣使者朝貢。當時朝廷剛剛平定桓玄之亂，危機四伏，便權且假封盧循為征虜將軍、廣州刺史和平越中郎將三職。
義熙年間(405～418)，劉裕討伐慕容超，盧循的部下始興太守徐道覆是其姐夫，派人勸盧循乘虛而入，盧循沒有採納。徐道覆便親自到番禺，勸說盧循道：「朝廷一直視你為心腹大患。劉公沒有回來的時候，可以乘虛而入，或許還可享受短期的安樂，一旦劉公平定齊地之後，親自率領大軍到豫章，並派遣精銳部隊越過五嶺，那時，就是你威猛異常，也一定不能抵抗。今天的機會，萬不可失，佔領都城之後，劉裕就是回師，也無能為力了。你如果不同意，我就一人率始興的人馬直指潯陽。」盧循不同意這樣作，但又苦於無法說服他，只得應允了下來。
一開始，徐道覆想秘密準備戰船，於是便派人到南康山砍伐船木，偽稱要運到都市去賣。以後又說人力少不能運出，就在郡中把砍好的木料賤價賣出，價錢削減了數倍，居民貪圖賤價，賣掉衣物去買木料。贛河石大水急，行船艱難，所以居民都把買來的木料儲備起來，如此類推，先後進行了四次，所以就儲備了大量木料，而百姓也無人懷疑。等到徐道覆發兵時，又按賣價和賬本收買，沒有人能夠隱瞞。收集齊船木後就加速合力裝配，十多天就裝配完畢了。隨後便率大軍進攻南康、盧陵、豫章各郡，各郡守將都棄職而逃。鎮南將軍何無忌率軍抵抗，失敗後被殺。
盧循又派徐道覆進攻江陵，還未到達，便被官軍打敗。徐道覆派快馬報告盧循說：「請求聯合進軍京都，如果佔領了京都，江陵就不足為慮了。」於是，盧、徐合兵，舉旗而下，大軍十萬，戰船千艘，在桑洛州聯軍打敗了衛將軍劉毅，直接抵達江寧。徐道覆素來有膽識，果決過人，雖然已知道劉裕大軍回師的消息，但卻想決一死戰。他請求盧循在新亭和白石之間，焚船登陸，然後再分兵數路，齊頭並進。盧循智謀有餘，但膽氣不足，總想找出萬全之策，所以對徐道覆的建議執意不聽。徐道覆認為盧循缺乏果斷，歎息說：「我終究會被盧公所誤，事業成功必然無望。假如我能為英雄驅馳，真說不定能平定天下。」劉裕擔心他們發動突襲，於是便在石頭城設柵欄，切斷木且浦通道，來阻截迎擊他們。盧循進攻柵欄不利，戰船被風暴掀翻，有人淹死。在南岸佈陣，又被打敗。於是便進攻京口，侵犯劫掠各縣，但俱無所得。盧循對徐道覆說：「軍隊已經疲乏了，一時間不可能重振士氣。可以考慮佔據潯陽，同心合力取得荊州，逐漸形成同都城分庭對峙的局面，或許還有希望成就大業。」於是便從蔡州南逃，重新佔據潯陽。劉裕先派人追討，自己親率大軍隨後跟進，又在雷池大敗盧循。盧循想逃隱到豫章，便全力在左裡築柵欄，盧循義軍雖然拚死作戰，還是抵敵不住。劉裕乘勝追擊，盧循乘單船而逃，再收集四散的士卒千餘人回保廣州。劉裕派孫處搶先從海路佔據了番禺城，盧循猛攻不下。徐道覆退保始興，依憑天險得以穩固下來。盧循於是襲擊合浦，得勝了，進而又進攻交州，到了龍編，刺史杜慧設計打敗了他。
盧循勢力窮盡，料知難免一死，便先毒死了妻子兒女十幾人，然後又召集妓妾發問說：「我現在準備自殺，誰能和我同死？」妓妾大多回答：「連小雀老鼠都知道貪生，讓人心甘情願一同就死是人之常情所為難的。」也有的說：「官人尚且將死，我們又哪裡有貪生的道理？」盧循全部毒死了怕死的人，接著自己也投身於水中。杜慧打撈起他的屍體，再行斬首，同時斬首的還有他的父親盧嘏；盧循的同黨全部被捕俘，首級傳到了京都。