15、16世紀，歐洲國家乘著大航海的東風來到了東亞地區。他們赫然發現龐大的朝貢體系已經盤踞東亞數千年。除非歐洲國家接受遊戲規則，成為中國的藩屬，不然就會被排擠在體系之外。
歐洲人很快就發現，在中規中矩、似乎無懈可擊的朝貢體系下面，東亞存在蓬勃的貿易王朝。他們完全可以把朝貢和貿易兩項內容剝離開。而葡萄牙就是借此成功進入東亞，開始腐蝕朝貢體系的第一個歐洲國家。
葡萄牙不是琉球，它擁有巨大的優勢。首先：葡萄牙作為海外擴張的先驅者與航海大發現的最大受益者之一，有著豐富的貿易經驗與可觀的貿易船隊。更為重要的是，葡萄牙擁有遍佈世界的貿易網絡。飄揚著葡萄牙國旗的船隻游弋於非洲海岸，操葡語的商人叫賣於歐洲和拉美各市場，葡萄牙的船隊甚至在直接穿越太平洋，從美洲向西，前往歐洲。中國為核心的東亞只是葡萄牙全球市場的一部分，而不是全部。
其次，白銀是東亞國際體系的通用貨幣，而白銀正是葡萄牙過剩的東西。葡萄牙在非洲、美洲的大規模殖民擴張，發現了大量的貴金屬礦產。加上殖民者在海外的掠奪所得等，黃金與白銀源源不斷地流向葡萄牙本土。同時歐洲在16、17世紀本身黃金與白銀的開採量激增。英國率先實行了貨幣的金本位制度，法國、德國等國家跟進。這樣就導致了歐洲白銀的進一步過剩。
這種貴金屬的互補關係在當時的貿易環境下有特殊重要的意義。中國是一個自然經濟極端穩固的國家，人們自給自足。而中國生產的茶葉卻是西方的生產必需品（這一點在印度沒有試種茶葉成功的時候尤為突出），它的絲綢、瓷器等手工業品在西方的市場也極端強大。歐洲卻無法拿出可以與之競爭的商品來打開中國市場。葡萄牙商人就想到利用中國對香料、木材等非洲和東南亞特產的有限需求，進行純粹的中轉貿易。他們所能夠依賴的是大把大把白花花的銀子。
葡萄牙需要的，就是從中國獲得商品。最開始，葡萄牙想嘗試正常的國家關係，結果發現如果不甘做明朝的藩屬，就沒法合法地購買中國商品。葡萄牙不願意這麼做，況且正常朝貢體系下獲取商品非常有限，滿足不了中轉貿易的需要。那怎麼辦？葡萄牙本身國力的落後，不可能對中國採取強硬的態度，完全不具備撼動東亞朝貢體系的能力。好在葡萄牙很快發現官方體系之下的更蓬勃的體系的存在。於是，葡萄牙人在與明朝建立正式外交關係的努力失敗後，巧妙地利用了朝貢體系的漏洞。他們埋頭做買賣賺錢，迴避對中國朝貢的問題。
因為不是正式藩屬國，葡萄牙不能在中國獲得固定、長期的居留。商人們只能打一槍換一個地方。然而偷偷摸摸的、游擊戰式的貿易，並不能滿足葡萄牙的貿易要求。正德十二年（1517），有葡萄牙船隊在澳門半島上登陸，借口船隻擱淺，「借」塊地方晾曬貨物。明朝地方官員同意了。結果，葡萄牙這一借，就是四百多年。澳門成了葡萄牙在遠東的一大貿易據點。起初，葡萄牙的澳門當局每年向中國地方官行賄，年均幾百兩銀子，當作中國地方官府不驅趕葡萄牙人的代價。後來在一次行賄過程中，有其他官員在場，葡萄牙人塞錢如故。受賄官員急中生智，說是葡萄牙人遞交「租金」。因此，葡萄牙人在沒有任何正式協議，只是每年按照慣例交納數百租金的情況下，霸佔澳門。
沒有「合法身份」的葡萄牙人在澳門的存在，貿易活躍，侵蝕著朝貢體系。中國中央政府是知道的，幾次想趕走葡萄牙人。康熙五年（1666）底，清朝重申嚴格的海禁，派出五六千名官兵組成的艦隊封鎖了澳門海域。葡萄牙人甚至產生了撤退的念頭。誰知，第二年年初，兩廣總督盧興祖派遣香山縣知縣姚啟聖多次到澳門以許貿易為名，公然索取賄賂。葡萄牙人欣然交納。拿到賄賂的盧興祖不執行朝廷的遷海令，並且為免遷澳門上疏朝廷。順便說一句，在澳門歷史上，葡萄牙人對「賄賂」一詞與「貿易」一樣熟悉。他們與中國地方官的交往，賄賂公行，金錢幫他們化解了許多麻煩。
兩廣總督盧興祖的行為，體現了廣東地方的利益。與澳門有關的貿易活動，每年能給廣東地方官府帶來超過兩萬兩白銀的稅收，這對廣東的地方官員來說彌足珍貴（尤其是在明朝、清朝高度計劃、機械的稅收收支制度下）。而且澳門向海外中轉的貨物，都是向廣東商民購買的，與廣東鄉紳、手工業者和普通百姓利益密切相關。廣東乃至南方其他省份的商品需要外銷，就不能失去澳門這麼一個窗口。因此，中央的驅趕決定，到廣東就變成了「力保」。
在海禁的大背景下，澳門的處境非常危險。為了防範鄭成功反清勢力，康熙皇帝的海禁力度很大，不僅是澳門有危險、甚至毗鄰的香山縣都在內遷之列。這嚴重威脅澳門這個依賴內地補給和貿易贏利的彈丸之地的生存。因此，澳門的葡萄牙人上書請求葡萄牙政府以國王的名義來請求康熙放鬆對澳門的禁令，重新開放貿易。康熙六年（1667），葡萄牙向中國派出了正式使團。康熙九年（1670），葡萄牙使團經過反覆交涉後被護送到北京。沿途，使節煞費苦心地在使團的船隻旗幟上書寫「大西洋國朝賀使臣」，企圖以此來區別於「朝貢」。可惜《大清會典事例》仍然將之寫作「大西洋國入貢」。使團對康熙小心翼翼地陳述了澳門的困境，康熙只是簡單地說明自己知道這些情況了。康熙最關心的是「萬邦來朝」的虛榮心滿足，對葡萄牙國王大加賞賜。葡萄牙使節請求免除澳門海禁的請求卻沒有下文了。海禁還在繼續，澳門居民只能通過賄賂進行非法貿易。
兩年後的1671年，葡萄牙人掌握了清王朝的心態，投其所好，進貢了一頭獅子，以滿足康熙帝「四方賓服」的心理。雖然貢物只有一隻動物，但是康熙帝異常高興，厚加賞賜，並帶著皇子親臨觀看。朝野大臣也紛紛賦詩作文歌頌朝廷，以表敬賀。這一次，清王朝網開一面，開放了澳門與廣東的陸路貿易。依賴貿易生存的澳門終於得到了一線生機。
其實，海禁對澳門貿易是有利的。一般情況下，中國加強對官方貿易的重視，實行嚴格的海禁政策，澳門的貿易就得到發展；如果中國方面放鬆海禁，允許民間貿易的進行，澳門的轉口貿易就面臨嚴重的競爭。海禁的最大受害者是中國合法的商人。本來應該由合法商人賺取的龐大利潤落入了葡萄牙商人的口袋。
總體而言，在近代戰爭之前，葡萄牙人態度「恭順」。這一方面是葡萄牙需要和平的貿易環境，另一方面是澳門貿易的巨額利潤引起西班牙、荷蘭、英國等國覬覦，曾幾次企圖侵佔澳門。澳門的實力不足以與列強抗爭，葡萄牙人採取了依靠中國保全居留地的做法，對中國採取了恭順的態度。
葡萄牙人在澳門獲得多大利潤呢，惹得他國覬覦？葡萄牙在澳門站住腳以後，結合其遍佈世界的殖民勢力，建立了全新的「海上帝國」。澳門僅僅是其「海上帝國」的一個據點而已。從澳門出發的航線有：澳門—果阿—歐洲，澳門—日本，澳門—馬尼拉—美洲，澳門—東南亞。如果渠道順暢，源源不斷的商品湧到澳門，再經過葡萄牙人的辛勤勞動輸往世界各地。中國的商品，主要是絲綢、茶葉，在各條航線上都大受歡迎，需求漸增。因此其中的貿易額驚人，在16世紀末期，僅印度果阿每年運往澳門的白銀便達到了二十萬兩。
澳門把東亞地區逐漸融入了國際市場。17世紀一艘典型的葡萄牙商船從歐洲滿載白銀貨物從里斯本出發，在非洲和印度等地將之轉化為當地貨物到達澳門。他們從廣州購入絲綢、茶葉等，再回到歐洲，獲取幾倍甚至幾十倍的利潤。不僅是商人，就是歐洲人，都不認為東亞仍然是脫離於國際市場之外的。與之相伴，文化、思想的交流，宗教的傳播也漸漸展開。這時，東亞國際體系的政治層面則在這樣的形勢下顯得異常尷尬：民間的貿易與交流日益增長，但是東亞各國統治者卻在維持著僵化封閉的國際體系。澳門中轉貿易越發展，對政治與經濟的剝離就越嚴重，對朝貢體系的侵蝕就越嚴重。
從16世紀到19世紀前期，葡萄牙因為國家弱小和當時中國相對強大，還不能撼動朝貢體系本身。他們默認並主動融入朝貢體系，承認現實獲取了巨額利益。但是葡萄牙人並不是一個單純的貿易家，也不甘心只做一個貿易家。他們在鴉片戰爭以後，一改恭順的態度，開始赤裸裸地追求自己的利益。