米開朗琪羅和布拉曼特兩人都絕頂聰明、技藝高超而又雄心勃勃，相較之下，兩人的差異就沒有相似之處那麼明顯。性格外向的布拉曼特結實而英俊，鼻樑很高，留著一頭蓬亂的白髮。雖然有時顯得傲慢而尖刻，但與人相處總是愉快而豪爽，風趣而有教養。農家出身的他經過幾年積累，這時已非常有錢，並且生活豪奢。詆毀他者稱他的豪奢作風已到了不知道德為何物的地步。[1]正當米開朗琪羅在魯斯提庫奇廣場後面的小工作室裡過著樸素的生活時，布拉曼特已在觀景殿（Palazzo del Belvedere）——位於梵蒂岡北側的教皇別墅，從這裡往外望，他可以監看新聖彼得大教堂的重建進度——的豪華寓所裡大宴友人。達·芬奇就是他的好友之一，暱稱他為「多尼諾」（Donnino）。
布拉曼特耍陰謀迫使米開朗琪羅接下西斯廷禮拜堂拱頂濕壁畫的任務，並意圖使他出醜的說法，出自米開朗琪羅的死忠弟子阿斯坎尼奧·孔迪維（Ascanio Conpi）的記述。孔迪維為畫家，來自亞得裡亞海岸佩斯卡拉（Pescara）附近的裡帕特蘭索內（Ripatransone），畫藝並不突出，但於一五五○年左右來到羅馬後，沒過多久就成為米開朗琪羅圈子的一員，與他同住一屋，尤其值得一提的是，贏得了他的信任。一五五三年，米開朗琪羅七十八歲時，孔迪維出版了《米開朗琪羅傳》（Life of Michelangelo）。據作者所述，該傳記系根據米開朗琪羅的「在世聖言」（Living Oralle）[2]寫成，藝術史家因此懷疑該書是米開朗琪羅本人的授權，甚至是他本人的主動參與，因此使該書實際上相當於他的自傳。此書出版十五年後，米開朗琪羅的友人兼崇拜者，來自阿雷佐（Arezzo）的畫家兼建築師喬爾喬·瓦薩裡（Giorgio Vasari），修訂了這本五萬字的傳記，並將它放進他的《畫家、雕塑家、建築師列傳》（Lives of the Most Excellent Painters，Sulptors and Architects）（一五五○年初版）。書中收進孔迪維對布拉曼特的許多指控，把布拉曼特寫得像個惡棍一樣。
米開朗琪羅很喜歡指責或中傷他人。他不信任、容不下別人，特別是有才華的藝術家，因此得罪別人或樹敵也就見怪不怪了。受米開朗琪羅說辭的影響，孔迪維和瓦薩裡都將西斯廷禮拜堂的委制案指為一項卑鄙的陰謀。孔迪維堅稱布拉曼特向尤利烏斯推銷濕壁畫案「居心叵測」，動機是「要讓教皇對雕塑案不再感興趣」[3]。據這份記述，建築師布拉曼特痛恨米開朗琪羅那舉世無雙的雕塑才華，生怕教皇的巨墓一旦建成，米開朗琪羅將成為全世界毋庸置疑的最偉大的藝術家。布拉曼特盤算著米開朗琪羅要麼因拒接西斯廷案而惹火教皇，要麼就是接下來因經驗不足而一敗塗地。不管是哪種情形，他都能破壞米開朗琪羅的名聲，讓他在羅馬教廷無立足之地。
聖彼得大教堂開始重建時，米開朗琪羅已認定該工程的總建築師一心要毀掉他的藝術生涯，甚至可能要他永遠消失於人間。半夜逃到佛羅倫薩後不久，他就寫信給朱利亞諾·達·桑迦洛，信中暗暗指出有人陰謀殺他。他告訴朱利亞諾·達·桑迦洛，他這麼無禮地離開，原因不只是受到教皇的冷遇。他告訴他的朋友說：「還有其他我不想在信中明言的原因。我有充分的理由相信，如果待在羅馬，我的墓會比教皇的墓還早建成。這就是我匆匆離開的原因。」[4]
布拉曼特為何要陰謀毀掉教皇陵墓項目，甚至要殺他，歷來有多種說法，其中之一就是生怕米開朗琪羅的雕塑才華凸顯出布拉曼特在聖彼得大教堂的低劣技術。據孔迪維的說法，米開朗琪羅深信自己有辦法證明，布拉曼特這個人盡皆知的揮霍成性者，已把教皇撥給他的工程經費揮霍掉，因此只能使用較廉價的建材，牆和地基因而都不牢靠。換句話說，布拉曼特偷工減料，蓋出的建築結構有問題。[5]
藝術家捲入打鬥，甚至謀殺並非沒有。據佛羅倫薩某傳說，畫家安德烈亞·德爾·卡斯坦諾（Andrea del Castagno）因為眼紅另一位畫家多明尼科·韋內齊亞諾（Domenico Veneziano）的才華，盛怒之下將他活活打死。[6]米開朗琪羅本人也曾因爭執挨過另一位雕塑家彼耶羅·托裡賈諾（Piero Torrigiano）的拳頭。托裡賈諾重擊他的鼻子，（據托裡賈諾事後回憶）「我覺得骨頭和軟骨就像餅乾一樣碎掉」。[7]儘管如此，實在很難相信米開朗琪羅倉促離開羅馬是因為害怕布拉曼特加害，因為據所有文獻記載，後者雖然野心很大，但個性平和。相較之下，這個說法倒可能是出於荒謬的幻想，或者為其離開羅馬編出的借口。
如果說孔迪維、瓦薩裡的著作是米開朗琪羅為吹捧自己而寫的自傳——為了凸顯這位雕塑家在布拉曼特等妒敵的陰謀下奮力稱霸藝壇的過程，刻意編造了某些事實，其他史料對這些事件的說法卻有些許不同。一五○六年春，教皇的確考慮請米開朗琪羅負責西斯廷禮拜堂的工作，但布拉曼特在這件事情上所扮演的角色，與米開朗琪羅或他那忠心耿耿的立傳者所說的大不相同。
米開朗琪羅逃離羅馬一兩個星期後的某個星期六晚上，布拉曼特在梵蒂岡與教皇共進晚餐。兩個人都是講究品位、吃喝之人，這頓飯無疑吃得賓主盡歡。尤利烏斯喜歡大啖鰻魚、魚子醬、乳豬，並佐以希臘、科西嘉島產的葡萄酒。布拉曼特同樣喜歡舉辦晚宴，且常在宴會上誦詩或即興彈奏里拉琴以娛賓客。
用完餐後，兩人談起公事，開始檢視新建築的素描和平面圖。尤利烏斯出任教皇后最大的心願之一就是重現羅馬往日的輝煌。羅馬曾是「世界之都」（caput mundi），但尤利烏斯於一五○三年當選教皇時，這項美譽已經名存實亡。整個城市無異於一大片廢墟。原矗立著羅馬皇宮的帕拉蒂尼山（Palatine Hill），這時已處處殘垣斷壁，農民在其中建起了葡萄園。古羅馬城建城所在的卡皮托爾山（Capitoline Hill），這時成了卡布裡諾山（Monte Caprine），即「山羊山」，因為成群的山羊在山坡上啃草。古羅馬廣場則因有成群牲畜遊蕩而成了「牛牧場」。曾有三十萬古羅馬人在此欣賞戰車競技的圓形競技場，這時成了菜園。魚販從屋大維門廊出來販賣魚貨，圖密善皇帝競技場的地下室成了鞣皮工的住所。
到處可以見到斷裂的柱子和傾倒的拱門，哀傷訴說著那一度強大而現已消失的文明。古羅馬人蓋了三十多座凱旋拱門，這時只剩下三座。古羅馬用以輸進清水的十一條水道，現只剩一條處女水道（Acqua Vergine）還在用。為方便取用台伯河水，羅馬城民不得不在丟棄垃圾、排放廢水的該河河邊築屋而居。河水經常氾濫，淹沒他們的房舍。疾病猖獗，蚊子帶來瘧疾，老鼠帶來瘟疫。梵蒂岡附近尤其不衛生，因為它不僅鄰近台伯河，還毗鄰更為髒污的聖安傑洛堡護城河。
在布拉曼特協助下，尤利烏斯打算興建一系列雄偉建築和紀念性建築，以改善這一惡劣環境，讓基督教會所在的羅馬更為體面，讓居民和朝聖信徒有更舒適的生活環境。在這之前，尤利烏斯已委託布拉曼特拓寬、拉直、鋪平台伯河兩岸的街道。每遇上多雨天氣，羅馬的街道就變得泥濘不堪，騾子走在其中，都會深陷到尾巴，因而這項改善工程確是必要的。與此同時，古代污水道不是修復就是重建，台伯河已被疏浚，航行、衛生條件都有所改善。此外，還築了一條新水道，將清水從鄉村引到聖彼得廣場中央的布拉曼特所建的噴水池。
布拉曼特還開始美化梵蒂岡。一五○五年，他已開始設計並督建觀景庭院。這一長約350碼的附屬建築，用以將梵蒂岡和觀景殿連接起來。觀景庭院的主要特色在於數座拱門、數個院落，以及劇場、噴水池、鬥牛場、雕塑花園、水神廟各一座。布拉曼特還開始為其他數個增建部分擬訂計劃，並修繕了梵蒂岡宮的某些部分，例如其中某座塔樓的木質穹頂。
梵蒂岡的另一項工程尤其受到教皇的重視，因為該工程牽涉到西克斯圖斯小禮拜堂（由其伯父/叔父教皇西克斯圖斯四世興建，並因此得名）的改建。西克斯圖斯在位期間（一四七一年至一四八四年），已部分修繕了羅馬街道，修復數座教堂，在台伯河上建了一座新橋。尤利烏斯就任後，追隨西克斯圖斯的腳步，致力於重建、修復羅馬。但西克斯圖斯最重視的工程是在梵蒂岡宮新建的一座教堂，即西斯廷禮拜堂。西斯廷是教皇禮拜團每隔兩三個星期聚會舉行彌撒的場所。禮拜團的成員由教皇、約兩百名教會高階人員和世俗高級官員（包括樞機主教、主教、來訪大小國君），以及梵蒂岡行政機構成員（例如名譽侍從、大臣）組成。除了作為這個團體的禮拜場所，西斯廷禮拜堂還有一項重要功用，即供樞機主教舉行秘密會議，選出新教皇。
西斯廷禮拜堂於一四七七年動工興起，建築師是來自佛羅倫薩的年輕人巴喬·蓬泰利（Baccio Pontelli）。蓬泰利完全按照聖經上所描述的耶路撒冷所羅門神殿的比例設計，因此禮拜堂的長為高的兩倍、寬的三倍（130英尺長×43英尺寬×65英尺高）。[8]但它除了是新版所羅門神殿，還是堅固的要塞。基部的牆厚達10英尺，頂部環繞一圈步道，以便哨兵監視全城動靜。還有供弓箭手射箭用的箭縫，以及供倒下滾油攻擊城下之敵的特殊洞孔。拱頂上面有一連串房間，用作士兵住所，後來改為監獄。
蓬泰利曾師從外號為「大法蘭克人」（Francione）的建築師佛朗切斯科·迪·喬凡尼（Francesco di Giovanni），而喬凡尼曾為應對炮彈的新威脅，發明了某種稜堡以保護城堡。考慮到這層師承關係，蓬泰利作為軍事建築師，西斯廷會有這樣固若金湯的設計也就不足為奇了。完成西斯廷禮拜堂之後，他就受托在靠海的台伯河岸，羅馬外圍的奧斯提亞安提卡，設計一座要塞。[9]該要塞建成之後就成為當時最先進的要塞，其強固的城垛與西斯廷禮拜堂的城垛極其相似。興建這座要塞的目的在於防禦土耳其人進犯。興築西斯廷的目的則主要是防範無法無天的羅馬暴民。西克斯圖斯於一四七一年當選教皇之後，曾被羅馬暴民擲石砸中，因此對他們的粗暴有切身之痛。
差不多就在新禮拜堂動工之時，西克斯圖斯興兵討伐敵對的城邦佛羅倫薩共和國。一四八○年戰事結束時，禮拜堂也已建好，佛羅倫薩的洛倫佐·德·美第奇特地派了一批畫家到羅馬，替禮拜堂的牆面繪飾濕壁畫，以示善意。這批畫家的頭頭是三十一歲的皮耶羅·佩魯吉諾（Pietro Perugino），成員還包括桑德羅·波提切利（Sandro Botticelli）、科西莫·羅塞利（Cosimo Rosselli）、羅塞利的弟子皮耶羅·迪·科西莫（Piero di Cosimo），以及米開朗琪羅未來的師父、現年約三十三歲的多梅尼科·吉蘭達約（Domenico Ghirlandaio）。後來又加入了路加·西諾雷利（Luca Signorelli），也是個技術老練的濕壁畫家。
禮拜堂左右兩面長牆各有六面窗戶，這群藝術家配合既有的六個窗柱間壁，將窗戶下方的牆面分成六大畫塊。每個畫塊寬約20英尺、高約12英尺，由一名畫家及其助手負責繪上濕壁畫。中殿的一面牆上繪了數幅關於摩西生平的紀事場景，另一面牆上則繪了數幅關於耶穌生平的紀事場景。更高處，在與窗戶同高的位置，環以三十二名身穿彩袍的教皇。拱頂則以點點金星鋪陳在艷藍色的天空作為裝飾。這種星空裝飾常見於當時的穹頂和拱頂，尤其是在教堂裡。事實上，在此前一千年裡，它一直是基督教藝術裡最常見的裝飾之一。[10]西斯廷禮拜堂的星空並非出自佩魯吉諾團隊之手，而是由曾師從菲利波·利比（Filippo Lippi）但較無名氣的藝術家皮耶馬泰奧·德·阿梅利亞（Piermatteo d』Amelia）。皮耶馬泰奧的星空欠缺創意，但在設色上獲得了補償，因為他大量使用了濕壁畫上最明亮、最昂貴的兩種顏料：金和群青。
新禮拜堂於一四八三年夏，濕壁畫完成的數個月後，正式開放。二十一年後的一五○四年春，尤利烏斯當選教皇職幾個月後，拱頂上出現一連串不祥的裂縫。這種結構上的問題並非蓬泰利的錯，因為他把牆蓋得很厚，拱頂也很堅實，整棟建築非常牢固。不過，禮拜堂面臨著和聖彼得大教堂一樣的困擾，即地基下沉。南壁已開始往外傾，頂棚可能因此而拉開、斷裂。
西斯廷禮拜堂為此立即關閉，朱利亞諾·達·桑迦洛則在拱頂的磚石結構中插進十二根鐵棒，以免各牆面散開。地板下面又放了更多鐵棒，以遏制地基移動。然後，一五○四年秋，禮拜堂重新開放。修復過程中，曾作為士兵居住區的那幾間房間不得不被拆掉，但禮拜堂受損的地方還不止於此。拱頂上的裂隙用磚塊填補，然後塗上灰泥，頂棚濕壁畫的西北角因此出現了一道彎彎曲曲的白色塗痕，破壞了皮耶馬泰奧所繪藍天的完整性。
教皇與布拉曼特在梵蒂岡用餐時，西斯廷禮拜堂受損的拱頂是交談的主題之一。在場的佛羅倫薩石匠師傅皮耶羅·羅塞利（科西莫·羅塞利的親戚），後來將他們兩人的談話內容寫信告訴給米開朗琪羅。[11]皮耶羅·羅塞利在信上說，教皇告訴布拉曼特他打算派朱利亞諾·達·桑迦洛到佛羅倫薩請米開朗琪羅回來，然後請他負責繪製該禮拜堂拱頂的濕壁畫。[12]布拉曼特回答說米開朗琪羅不會接這個案子。「教皇陛下，沒有用的，」這位建築師解釋說，「因為我已跟米開朗琪羅詳細提過這件事，而他跟我說了許多遍他不想管這禮拜堂的事。」據布拉曼特的說法，米開朗琪羅信誓旦旦地說「除了陵墓，他什麼都不想做，也不想碰畫」。[13]
皮耶羅接著寫到布拉曼特如何繼續以謹慎的措辭，說明這位雕塑家是如何不適合承接這份工作的。他告訴教皇：「教皇陛下，我認為他沒有足夠的勇氣和毅力接這個案子，因為到目前為止他畫的人像不多，尤其重要的是，這些人像位於高處，而且要按前縮法呈現，這和在地面作畫是兩碼事。」[14]
布拉曼特深知自己這番看法不是隨便亂說，因為從事藝術這麼久以來，他已完成無數壁畫，這點是米開朗琪羅所不能比的。他曾在烏爾比諾隨皮耶羅·德拉·佛朗切斯卡（十五世紀中葉最偉大的繪畫大師之一）習畫，至這時為止他已在貝加莫、米蘭繪成多幅濕壁畫，包括斯福爾札堡裡的濕壁畫。聖門（Porta Sanca），即羅馬東區接近拉特蘭宮（Lateran Palace）的城門，其上面的濕壁畫也是出自他之手。
另外，米開朗琪羅雖和布拉曼特一樣最初習畫，但拿畫筆的經驗卻少之又少。十三歲時，他已投入佛羅倫薩畫家吉蘭達約門下習畫。吉蘭達約的字面意思為「花環商」，因他的金匠父親專門製作女子的時髦花環狀髮飾而得名。對年幼的米開朗琪羅而言，能得到這樣一個名師指導實在是三生有幸。吉蘭達約不僅富有進取心，人脈廣，還長於製圖，畫藝純熟，高效多產。他極其熱愛繪畫，夢想為環繞佛羅倫薩的城牆壁全都繪上濕壁畫（城牆周長超過8公里，有些牆段高47英尺）。
作為西斯廷禮拜堂繪飾團隊一員的吉蘭達約，在二十一年的創作生涯中畫了無數濕壁畫。不過他最出色的作品當屬《聖母和施洗者聖約翰生平》（Lives of the Virgin and of St John the Baptist）。這幅作品位於佛羅倫薩新聖母瑪利亞教堂的托爾納博尼禮拜堂，一四八六年開工，一四九○年完成，塗繪總面積達5900平方英尺，規模之大在當時堪稱空前。若沒有多名助手、徒弟幫忙，不可能完成。所幸吉蘭達約經營了一間大工作室，兵多將廣，他的兒子裡多爾佛和兄弟戴維、貝內戴托，都是他工作室的成員。他替托爾納博尼繪飾時，米開朗琪羅是他的門下弟子之一，因為一四八八年四月，此工程進行兩年後，米開朗琪羅的父親博納羅蒂和他簽了合約，讓米開朗琪羅跟他習藝。[15]習藝時間原定三年，但最後大概只維持了一年，因為不久之後，洛倫佐·德·美第奇要吉蘭達約推薦弟子進聖馬可學苑，他立即推薦了這名新收的弟子。洛倫佐·德·美第奇設立這所學校的目的，在於培育雕塑與人文學科兼修的藝術家。
米開朗琪羅與吉蘭達約的關係似乎不佳。吉蘭達約生性善妒，曾送天才弟弟到法國，表面上是學藝，實際上只是想把弟弟驅離佛羅倫薩，以免妨礙自己稱霸佛羅倫薩藝壇。他送年幼的米開朗琪羅到不教繪畫而教雕塑的聖馬可學苑，可能也是出於類似的動機。吉蘭達約要求門下弟子根據他提供的模板，用炭筆和銀尖筆臨摹繪畫；據孔迪維的說法，有次米開朗琪羅向吉蘭達約借這樣的一本範本，結果遭眼紅其才華的吉蘭達約拒絕，兩人從此鬧翻。[16]米開朗琪羅晚年時昧著良心說他在吉蘭達約那兒什麼都沒學到，就是為了報當年之仇。
從離開吉蘭達約門下到接下西斯廷禮拜堂項目這段時間，米開朗琪羅幾乎沒碰過畫筆。目前唯一可以確定的他在一五○六年前創作的畫作是給友人安哥挪羅·多尼（Agnolo Doni）的《聖家族》（Holy Family）。這幅畫呈圓形，直徑不到4英尺。[17]然而，在一五○六年前他的確曾轟轟烈烈地嘗試畫濕壁畫，但最終胎死腹中。一五○四年，《大衛》完成後不久，他就應佛羅倫薩政府之聘，替領主宮內會議室的某個牆面繪濕壁畫。負責繪飾對面牆面的，則是佛羅倫薩另一位同樣聲名顯赫的藝術家達·芬奇。當時四十二歲的達·芬奇已是畫壇一方翹楚，剛從米蘭回佛羅倫薩不久。在這之前，他在米蘭待了將近二十年，並已在米蘭感恩聖母院的食堂牆面上，畫了著名作品《最後的晚餐》（Last Supper）。當時最有名的兩位藝術家因此走上了正面交鋒之路。
兩人互不喜歡對方人盡皆知，這場藝術較量因此更受矚目。脾氣暴戾的米開朗琪羅曾拿達·芬奇在米蘭鑄造一尊青銅騎馬巨像而未成一事，公開嘲弄對方。達·芬奇則曾清楚表示他看不起雕塑家。他曾寫道，「這（雕塑）是非常機械呆板的活動，一做往往就是滿身大汗」。[18]他甚至還說雕塑家滿身大理石灰，活像個烘焙師傅，且家裡又髒又吵，相較之下，畫家的住所就優雅多了。兩人的較量誰會勝出，全佛羅倫薩人引頸期待。
這兩面濕壁畫各高22英尺、長54英尺，是達·芬奇《最後的晚餐》的將近兩倍大。米開朗琪羅承繪的是《卡西那之役》（The Battle of Cascina），達·芬奇則是《昂加利之役》（The Battle of Anghiari）。前者描繪的是一三六四年佛羅倫薩抗擊比薩的一場小戰事，後者則描繪了一四四○年佛羅倫薩戰勝米蘭之役。米開朗琪羅在一間派發給他的房間裡畫起素描，房間位於聖昂諾佛裡奧的染工醫院，他那名氣響亮的對手則在與此有相當距離的新聖母瑪利亞教堂。兩人埋頭數月，不讓外界得知草圖內容，一五○五年初，兩人終於帶著嘔心瀝血之作現身。那是全尺寸的粉筆素描，以大膽的筆觸顯露他們各自的構圖。這種大型素描圖因所用的大型紙張被稱為cartone而被通稱為cartoon，系濕壁畫上色時的依據[19]。這兩幅約1100平方英尺大的素描對外公佈後，立即在佛羅倫薩引起近乎宗教狂熱的參觀熱潮。藝術家、銀行家、商人、織工，當然了，還有畫家，全擁至新聖母瑪利亞教堂，欣賞教堂內如聖徒遺物般陳列在一起的這兩幅草圖。
米開朗琪羅的草圖表現了他日後的一貫特色，即以狂亂而不失優雅的身體扭轉表現肌肉發達的裸身人像。他選擇以交戰前的場景為主題，畫中佛羅倫薩士兵正在阿諾河洗澡，突然假警報響起以測試他們的應變能力，於是一大群光著身子的男子慌忙上岸，穿上盔甲。達·芬奇則注重表現騎馬英姿更甚於人體之美，呈現戰士騎在馬上為護衛飄揚的旗幟而與敵人戰鬥的情景。