濕壁畫作畫前有許多準備階段，而素描決定全畫構圖，將素描轉描到壁上，是最關鍵、最不可或缺的階段之一。真正在西斯廷禮拜堂拱頂作畫之前，米開朗琪羅得先在紙上作業，畫好數百張素描，確定每個人物的肢體語言和每個場景的整體構圖。他筆下許多人物的姿態，包括手部姿勢和臉上表情，都需要經過六七次試畫才能敲定，這意味著他可能為這項濕壁畫工程畫了上千張素描。這些素描小者只是草草數筆的簡圖，即意大利語稱為primo pensieri（最初構想）的簡筆素描，大者如數十張鉅細靡遺、造型誇張的草圖。
米開朗琪羅用包括銀尖筆在內的多種媒材為這面頂棚繪素描，但留存至今的不到七十幅。銀尖筆作畫法是在吉蘭達約門下習得，以尖筆在特製材質打底的紙上刻畫，紙面有薄薄數層混合鉛白和骨粉的塗層，各塗層間以膠水固結，骨粉來自廚餘裡的骨頭。尖筆劃過毛糙的紙面，筆上的銀隨之刮落，銀屑快速氧化，在所經之處留下細細的灰線。這種媒材作業緩慢，而且必須非常小心，因為畫上就擦不掉，因此碰上需要快速完成的素描，米開朗琪羅就用炭筆和名為比斯特爾（bistre）的褐色顏料。比斯特爾以煤煙調製而成，用羽毛筆或刷筆蘸來畫。他也用紅粉筆（赤血石）來畫更精細的素描。紅粉筆是新媒材，十年前達·芬奇在試畫《最後的晚餐》中的使徒像時率先使用，性質硬脆，特別適合用來畫精細的小型素描。紅粉筆的暖色調提供了寬廣的表現空間，讓達·芬奇得以在使徒像臉上畫出意味深長的表情。米開朗琪羅也以同樣精湛的技法利用了這項特性，在肌肉虯結處表現出漸層變化的色調。
皮耶羅·羅塞利忙著準備為拱頂作畫時，米開朗琪羅正忙著畫第一批素描。他似乎在九月底左右已完成第一階段的素描，至此他已花了四個月時間在構圖上，與他在面積小許多的《卡西那之役》花的構圖時間一樣。這時候他大概只畫好最前面幾個場景的素描。他在西斯廷禮拜堂的作業習慣，是在最後一刻，即真的需要素描和草圖時，才動手去畫這些東西。為頂棚一部分畫好構圖並繪上濕壁畫後，他才會再拿起畫板，畫下一個部分的素描和草圖。[1]
十月的第一個星期，米開朗琪羅終於完成作畫準備。這時候，送繩子和帆布到西斯廷禮拜堂的制繩匠馬尼尼，拿到了三杜卡特的報酬。馬尼尼也是佛羅倫薩人，但在羅馬討生活。帆布懸鋪在腳手架下方，主要用來防止顏料滴落到禮拜堂的大理石地板上，但在米開朗琪羅眼中，帆布更重要的作用在於不讓在禮拜堂走動的人看到未完成的作品。他理所當然擔心輿論反應，因為他的《大衛》搬出他在大教堂附近的工作室後，就遭人擲石抗議。一五○五年，他在聖昂諾佛裡奧的個人房間完成《卡西那之役》草圖，也是這麼嚴防他人窺視，除了最可靠的朋友和助手，其他人都不准進入房間。他位於魯斯提庫奇廣場後面的工作室，據推測也有這樣的管制規定，除了助手和可能獲准探視的教皇、聖宮官，任何人不得窺探素描內容。米開朗琪羅自認時機一到，就會讓他的濕壁畫公之於世，在這之前他不想讓羅馬人民瞭解其內容。
每天上工時，米開朗琪羅和助手們都得爬40英尺長的梯子，抵達窗戶的上端，然後跨上懸臂梁最低的支撐板，再走20英尺的階梯，到腳手架最頂端。腳手架上可能設有欄杆以防墜落，而懸鋪在腳手架下方的帆布也有同樣的作用，防止他們直墜60英尺到底。拱狀工作台上散落著他們吃飯的傢伙，包括鏝刀、顏料罐、刷筆，以及已先用絞車拉上腳手架的水桶、沙袋、石灰袋。照明則來自窗戶采光，以及皮耶羅·羅塞利的工人天黑趕工時用的火把。在他們頭上幾英尺處，就是禮拜堂弧狀的拱頂，等著他們動筆揮灑的一大片灰白色空間。
每天上工後的首要工作，無疑就是塗抹因托納可。攪拌灰泥這個棘手的工作，很可能被交給羅塞利底下的某個人負責。畫家在學徒階段就學到怎麼調製、塗抹灰泥，但實際作業時，這項工作還是大部分交給專業的抹灰工（muratore），原因之一在於調製灰泥是不舒服的例行工作。舉例來說，生石灰腐蝕性很大，因此屍體下葬之前會灑上生石灰，加速屍體分解，減少教堂墓地散出的惡臭。此外，生石灰摻水熟化時很危險，因為氧化鈣膨脹、分解過程中會釋放出大量熱氣。這項工作至關緊要，生石灰如果熟化不當，不僅會危害濕壁畫，還會因其腐蝕性危及拱頂的磚石結構。
氫氧化碳（熟石灰）一旦形成，接下來就純粹是累人的體力工作。這時必須用鏟子不斷攪拌混合物，直到塊狀消失，成為膏狀物或油灰。膏狀物經捏揉、摻和沙子後，還要再攪拌，直到整個變成如油膏一樣的東西。接下來，灰泥擱置期間還要再攪拌，以防出現裂隙。
抹灰工以鏝刀將因托納可塗在畫家指定要作畫的區域。塗上後，抹灰工用布，有時是裡面綁有亞麻布，擦拭新塗的灰泥面，以抹去鏝刀痕跡，並把泥面弄得略微毛糙，以利於顏料固著。接下來再擦拭一遍新塗的灰泥面，這一次用的是絲質手帕，且動作更輕，以除去泥面上的沙粒。塗抹一兩小時後，因托納可形成可上顏料的壁面，此時便可以將草圖上的圖案轉描上去。
在上色作業初期，米開朗琪羅扮演的角色想必類似工頭，負責將工作指派給各個助手。腳手架上隨時可能有五六個人，兩人磨顏料，一些人展開草圖，還有一些人拿著畫筆待命。腳手架似乎給了他們寬敞而便利的工作空間。它依著拱頂弧度而建，每處距拱頂都有約7英尺，因而他們工作時可挺直身子。塗因托納可或上顏料時，只需微微後仰，把手臂往上伸。
因此，米開朗琪羅並未如一般人所認為的那樣仰躺著畫濕壁畫。這種深入人心的看法其實不符史實，就像牛頓坐在蘋果樹下悟得地心引力一樣無稽。世人之所以有這一錯誤認知，肇因於《米開朗琪羅傳》這本小傳中的某個用詞。這本書寫於約一五二七年，作者是諾切拉主教保羅·喬維奧（Paolo Giovio）。[2]喬維奧以resupinus一詞形容米開朗琪羅在腳手架上的工作姿勢，resupinus意為往後仰，但此後一再遭人誤譯為「仰躺著」。米開朗琪羅和他的助手們用這種姿勢作畫，實在是匪夷所思，更別提羅塞利一群人要如何在狹窄的空間裡，以仰躺姿勢打掉12000平方英尺的灰泥壁。米開朗琪羅製作這面濕壁畫時，確實面臨許多障礙和不便，但腳手架不在其中。
米開朗琪羅及其團隊作畫時大體上是由東向西畫，從入口附近開始，向至聖所（sanctum sanctorum）移動，至聖所是專供教皇禮拜團成員使用的西半部。但他們的起畫點不在緊鄰入口上方的壁面，而在入口西邊約15英尺處，從大門算來第二組窗戶上方的頂棚部分。米開朗琪羅打算在這裡畫上《創世紀》第六章至第八章所描述的啟示性故事：諾亞的大洪水。
米開朗琪羅先畫《大洪水》（The Flood）出於多個理由，而最重要的理由或許是它所在的位置很不顯眼。他欠缺濕壁畫經驗，因而一開始刻意挑較不突出的地方來下手，也就是訪客一進來可能不會注意到的地方，或更貼切地說，是教皇坐上至聖所的寶座時不會注意到的地方。另外，這個場景無疑是他頗感興趣的場景，因為他先前的作品（特別是《卡西那之役》）已幫他做好繪製這幅場景的準備。他早有繪製這幅場景的打算，所以才會在八月中旬時匯錢到佛羅倫薩，向牆邊聖朱斯托修道院的耶穌修會修士購買預訂的天藍色顏料（他後來用來為上漲洪水上色）。
米開朗琪羅的《大洪水》刻畫上帝創造天地後不久，就開始後悔創造人類的故事。由於人類一心為惡，上帝決定摧毀所有人，只留下諾亞這位「正義、完美之人」，已高壽六百歲的農民。他讓諾亞用歌斐木建造一艘船，船長三百肘尺，寬五十肘尺，三層樓高，開一扇窗和一道門。搭上這艘船的除了諾亞本人及其妻子、兒子、媳婦，還有世上各種動物各雌雄一對。然後，聖經記載道，「大淵的泉源都裂開了……四十晝夜降大雨在地上」。[3]
《大洪水》裡的人物、動作和《卡西那之役》明顯類似，意味著他構思《大洪水》時，心裡仍深深念著這件早期作品。甚至，《卡西那之役》中一些姿勢只是被稍作變動，然後重現在《大洪水》中。[4]對一五○八年開始構思頂棚的米開朗琪羅來說，既然《卡西那之役》三年前曾轟動一時，而且沿用早期的一些姿勢可稍稍減輕繁重的工作量，那麼動用自己早期的創作經驗自然是順理成章的事。米開朗琪羅還沿用了另一件早期作品裡的人物，因為《大洪水》中那個努力想登上這艘已擁擠不堪的小船的裸身男子，其屈體姿勢和十五年前的雕刻作品《人馬獸之戰》裡某個戰鬥人物的姿勢一模一樣。
《大洪水》和前述兩件早期作品一樣擠滿了人體。畫面裡洪水漫漫，狂風大作，景象淒涼，數十個裸身人體，有男有女有小孩，四處逃難。在畫面左邊，有些人秩序井然地登上了高地；有些人棲身在巖島上臨時搭設的帳篷裡，帳篷被風吹得飄搖不定；還有些人帶著梯子，竭力想衝上方舟。方舟位於背景處，是長方形的木船，上覆斜屋頂，蓄胡穿紅袍的諾亞倚在船上唯一的窗口往外望，似乎渾然不覺週遭的慘劇。
米開朗琪羅熱愛以誇張、肌肉緊繃的姿勢，表現成群劫數難逃的人物，《大洪水》正好可以讓他盡情發揮，儘管如此，他也在那些搶救寒微家當的人物身上，賦予較為平實的筆觸。畫中有名婦女，頭頂著倒過來的凳子在走，凳子裡滿是麵包和陶器、刀叉之類的餐具，附近則有兩名裸身男子，一個扛著一捆衣服，另一個挾著一捆衣服和一口煎鍋。米開朗琪羅無疑在台伯河或阿諾河氾濫成災時，看過類似的逃難場景。台伯河設有堤岸防護，河水時常溢出河岸，幾小時內週遭地區就水鄉一片，深達數碼。米開朗琪羅本人也有在洪水裡搶救個人物品的親身經歷，那是一五○六年一月，他正在梵蒂岡下游約三公里處的裡帕港卸下平底船上的大理石，但台伯河因數場暴雨而氾濫，大理石沒入水中。
儘管助手都有濕壁畫專技，但西斯廷頂棚濕壁畫開始時似乎並不順利，因為這幅場景一完成不久，就有大片面積必須重做。這種修改措施，意大利人有個古怪說法叫「悔改」（pentimenti），而對濕壁畫家而言，「悔改」向來表示碰上了大麻煩。以油彩或蛋彩作畫，畫壞了只要在原處塗上顏料蓋過即可，但濕壁畫家悔改可沒這麼容易。如果是因托納可干之前就發現畫壞，可以刮掉灰泥重塗，再畫一遍；但如果因托納可已干，就必須用錘子和鑿子將整面喬納塔（畫家一天的作畫區域）敲掉，而米開朗琪羅正是這麼做的。更具體地說，他清掉了至少十二面喬納塔，打掉該場景一半以上，包括左半部全部，然後重畫。[5]
為何要打掉一半以上，原因不詳。米開朗琪羅或許不滿意左半邊人物的構圖，也或許開始作畫幾星期後，他的濕壁畫技巧有所改變，或有所提升。但不管怎樣，這都表示將近一個月的心血就此毀於錘鑿之下，相關人士想必很沮喪。
這面濕壁畫唯一完整保留的，就是一群人驚恐萬分地擠縮在巖島上帳篷裡的部分。這些人因而是現存該頂棚濕壁畫中最早完成的部分。這一部分由多人共同完成，表明在早期階段米開朗琪羅毫無保留地重用助手們，只是如今難以斷定哪個部分出自哪人之手。《大洪水》裡唯一確知出自米開朗琪羅之手的，就是該巖島邊緣的兩個人，即健壯的老者和他雙手抱著的已無生命氣息的年輕男子軀體。在這整幅場景中，米開朗琪羅親繪的僅佔極小部分。
重畫《大洪水》左半部用了十九面喬納塔（即十九個工作日）。若加上因節日和彌撒導致的停工，這項工作想必用了將近四個星期，完成時已接近十一月底。而這時已逼近眾樞機主教戴起毛皮襯裡兜帽，以及若天氣變壞，濕壁畫就得停工數星期的季節。
《大洪水》的工作進度慢得叫人洩氣。不計算毀掉重做所花的時間，這幅場景總共用了二十九面喬納塔。這些喬納塔面積不大，每個平均不到7平方英尺，大約是在托爾納博尼禮拜堂時一般日工作量的三分之一。這幅場景裡最大的喬納塔，也不過是5英尺長×3英尺高，比起吉蘭達約工作室的平均工作量，仍差得遠。
進度如此緩慢，除了因為米開朗琪羅沒有經驗，還因為《大洪水》裡人物眾多。就濕壁畫而言，畫人體比畫風景要花時間，如果人物姿勢複雜、罕見，且力求符合人體結構，就會更費時。臉部特別費工。轉描時使用刻痕法，即用尖筆描過草圖上的線條，以在底下的濕灰泥壁上留下刻痕的做法，較為省時，可用於轉描場景裡較大、較不要求細部刻畫的局部，例如臂、腿、衣紋。但轉描臉部時，濕壁畫家幾乎都是通過較精準但更費時的針刺謄繪法，即用炭粉灑在草圖上已用針刺過的圖案線條上，將圖案輪廓轉印在底下的濕灰泥上。但讓人不解的是，儘管冬天快速逼近，米開朗琪羅和他的團隊繪製《大洪水》時卻全程使用針刺謄繪法，而不用刻痕法。[6]
在米開朗琪羅眼中，洪水一直含有某種鮮明的意涵。他信教極誠，向來認為天候上的驟變是上帝發怒施予的懲罰。許多年後，佛羅倫薩和羅馬因數場秋雨而水患成災時，他就哀歎道，「因為我們的罪行」，意大利人受到這浩劫般氣候的鞭笞。[7]這種人終將墮入地獄永受火刑的悲觀，以及創作《大洪水》背後的靈感，無疑部分源自他年少易感時多明我修士吉洛拉奧·薩伏納羅拉（Girolamo Savonarola）加諸的影響。
薩伏納羅拉最著名的事跡，大概就是發起所謂的「焚燒虛妄」運動，即在領主廣場中央，堆起60英尺高的「虛妄之物」和「奢侈之物」，放一把火燒掉。[8]他於一四九一年從費拉拉來到佛羅倫薩，擔任多明我會聖馬可修道院的院長，時為三十九歲。當時佛羅倫薩在洛倫佐·德·美第奇治下，頌揚古希臘羅馬文化。時人翻譯、研習柏拉圖著作，大學裡講授希臘語，牧師於講壇講道時引用古羅馬詩人奧維德的句子，老百姓時常到古羅馬式澡堂泡澡，波提切利之類的藝術家以異教而非基督教作為創作題材。
古典文化的發皇和眾人對該文化的著迷，令薩伏納羅拉不滿。他認為這股上古世界的狂熱把佛羅倫薩的年輕人變成罪惡深重之人，他在講壇上大聲疾呼：「聽我說，拋棄你們的情婦，你們的年少無知。聽我說，拋棄那已惹來上帝懲罰於你們的可惡罪行，否則，就會大禍臨頭！」[9]他解決這問題的辦法很簡單，將罪惡深重之人與虛妄之物一起燒掉。而他所謂的「虛妄之物」不只是棋、紙牌、鏡、時髦衣服、香水。他還鼓勵佛羅倫薩市民，將樂器、掛毯、繪畫，佛羅倫薩三大文豪但丁、彼特拉克、薄伽丘的著作，都丟進他的「焚燒虛妄」之火。
正值青春期的米開朗琪羅，很快就成為這位狂熱分子的忠實信徒，且終身奉他的訓誡為圭臬。據孔迪維的記述，米開朗琪羅「一直很仰慕」薩伏納羅拉，且數十年後說他仍聽得到這位修士的聲音。[10]一四九二年大齋節期間，瘦削、蒼白、黑髮、濃眉、綠色眼睛炯炯有神的薩伏納羅拉，在聖母百花大教堂的講壇上，講述他所見到的那令人毛骨悚然的幻象，佛羅倫薩全城隨之震驚在他驚悚的布道裡。他說他在幻象裡看到，佛羅倫薩城籠罩在陰暗天空下，雷聲大作，匕首和十字架出現在他眼前。這些幻象清楚地告訴世人，佛羅倫薩人若不修正生活方式，將遭憤怒的上帝懲罰。總是自比為《舊約》中之先知的他，以先知的口吻高聲叫道：「噢！佛羅倫薩，噢！佛羅倫薩，因為你的罪惡，因為你的殘暴，你的貪婪，你的淫慾，你的野心，你將遭受許多痛苦和磨難！」[11]
結果，這位修士的預言果真應驗。兩年後，一心要奪下那不勒斯王位的法國國王查理八世，率領三萬餘人的部隊揮師越過阿爾卑斯山，入侵意大利。薩伏納羅拉將這支入侵大軍（當時有史以來踏上意大利領土的最大一支入侵部隊），比擬為漫漫洪水。一四九四年九月二十一日早上，他在講壇上高聲說道：「瞧！我將放水淹沒大地！」他自比為諾亞，大聲說道佛羅倫薩人若要躲過這些洪水，就必須避難於方舟，即聖母百花大教堂。
這場布道激起了全佛羅倫薩人的驚恐。當時有人寫道，薩伏納羅拉的布道「極盡恐怖與驚駭，哭喊與傷慟，以致每個人茫然若失、不發一語，行屍走肉般地在城裡四處遊走」。[12]薩伏納羅拉追隨者那種驚惶的舉止，使他們有了「哭哭啼啼者」（Piagnoni）的綽號。美第奇家族不久就遭驅逐，十一月，薩伏納羅拉口中的「天譴代行者」，矮小、瘦削、鷹鉤鼻、薑黃色鬍子的查理八世，騎馬進入佛羅倫薩城。查理在這裡待了愉快的十一天，受到熱情款待，然後前往羅馬，會晤腐敗墮落之程度讓佛羅倫薩人相形見絀的教皇亞歷山大六世。彷彿真如上天所安排的，這時的羅馬城裡台伯河氾濫成災，在有心人眼中，這再次證明了上帝不滿羅馬人的所作所為。
因而，在米開朗琪羅眼中，洪水是寓意深遠的意象，是強有力的警示，但警示的不是大自然的力量，而是薩伏納羅拉布道中生動描述的《舊約》中暴怒上帝的威力。後來西斯廷頂棚上其他一些形象的出現，也受自這些布道文的啟發；整面濕壁畫的主要內容從以《新約》為題材（十二使徒像），轉變為一系列《舊約》故事，可能也緣於這些布道文的影響（其中有些故事正是該修士最駭人聽聞的布道中的主要情節）。[13]在這之前兩百年裡，意大利藝術家主要著墨於《新約》題材，例如天使報喜、耶穌誕生、聖母升天……柔和、優美的場景描述上帝恩典和人類經由基督獲得救贖的光明故事，讓觀者對人生更覺樂觀。米開朗琪羅雖然製作過聖母子題材的浮雕和板上畫，也完成了他最著名的《新約》題材作品《聖殤》，卻對這類主題興趣不高。他著迷的是充滿悲劇與暴力，具有吊死、瘟疫、贖罪、砍頭的場景，描述罪與罰的故事，例如他不久後就要在西斯廷禮拜堂拱頂上所繪的濕壁畫。報復心切的上帝、劫數難逃的罪人、曠野裡呼喊的先知，這些騷動不安的形象，無疑都有薩伏納羅拉的影響。[14]
薩伏納羅拉最後以悲劇收場。他在某場布道上高談火刑、憤怒、報應，結果戮及自身，死時遭到同樣的命運。他寫了一本書——《預知真相的對話》，書中宣稱上帝仍如《舊約》時代一樣派遣先知行走人間，並說他，吉洛拉莫修士，正是這樣一位代傳神諭者。他深信他所見的幻象是天使介入的結果，他的布道和對話解釋了最近的歷史事件如何應驗他那些悲觀而劫數難逃的預言。但這些預言反倒成了他失勢的導火線，因為根據教會的正統觀念，聖靈只跟教皇說話，而不會跟來自費拉拉、蠱惑人心的修士講話。因此，一四九七年，亞歷山大六世命令薩伏納羅拉不准再布道、預言，但他我行我素，結果被教皇逐出教會。儘管已被開除教籍，他仍不改其志，繼續布道，最後被教皇命人拘捕，一四九八年五月吊死在領主廣場中央。屍體還遭火刑焚燬，骨灰丟入阿諾河，成為史上一大嘲諷。
當時米開朗琪羅在卡拉拉開採《聖殤》所需的大理石，但很快就會知道薩伏納羅拉的下場，尤其是從哥哥利奧納多那兒，因為身為多明我會修士的利奧納多於薩伏納羅拉遭處決後不久就到羅馬探望米開朗琪羅，且因為是薩伏納羅拉信徒而受牽連，被免去聖職。刻畫聖母懷抱基督屍體的《聖殤》，生動體現了《新約》的基督教救贖精神，[15]但十年後，隨著開始繪製西斯廷禮拜堂的濕壁畫，米開朗琪羅已能夠更自由地發揮受薩伏納羅拉形塑的想像力，描繪更具世界末日恐怖意味的景象。