1931年3月25日至4月14日，共產國際執行委員會第十一次會議在莫斯科舉行。共產國際執行委員會書記曼努伊斯基向國際各支部宣告：無論過去、現在和將來，右傾始終都是主要危險。由於共產國際會議定的調子，便把反右傾機會主義模式化了，這給王明「左傾」路線提供了強有力的支持。
由於國際形勢大氣候的影響，中央蘇區於1931年8月，以中共中央的名義作出了《關於接受共產國際執委第十一次全會總結的決定》，認為黨內主要危險依然是右傾機會主義的失敗情緒。
王明接手改造了中央領導機構之後，又向全國各地派出了中央代表，去執行國際共產組織的「反右傾」鬥爭，改造各級機關，排除異己。
1931年「九·一八」事變之後，即9月20日中共中央發佈了《由於工農紅軍衝破第三次「圍剿」及革命危機逐漸成熟而產生的黨的緊急任務》的指示。根據這個指示，於11月1日到5日，在瑞金召開了中央蘇區第一次代表大會。由中央代表團主持這次會議，在反右傾的前提下，同時批評了毛澤東關於土地革命中的「農民戰爭論」、軍事工作中的「游擊主義」，這是王明路線在中央蘇區唱主角，也是開始奪取毛澤東領導權的第一步。
在四中全會期間，為了避免黨內嚴重分歧繼續下去而導致黨的分裂，瞿秋白在三中全會所犯的調和主義的錯誤上承擔了責任，要求退出政治局。在周恩來的去留問題上，也引起了一番爭議，後來國際組織的代表米夫提出了「留周去瞿」的方針。
到了1932年1月9日，中共臨時中央發出《關於爭取革命在一省與數省首先勝利的決議》，要求紅軍要努力求得將中央蘇區閩粵贛、贛東北、湘鄂贛、湘鄂邊各蘇區聯繫成整個一片的蘇區，並以佔取南昌、撫州、吉安等中心城市，作為戰略目標。
臨時中央首先致電周恩來，命令周準備行動起來。1月上旬，周恩來考慮到當時敵我雙方的態勢，回電臨時中央，說明中央蘇區紅軍目前攻打中心城市有困難。臨時中央分析了周恩來的建議後，又退了一步復電周：讓他至少要在撫州、吉安、贛州中選擇一個城市攻打。
根據這一指示，蘇區中央局在瑞金召開了緊急會議，決定攻打處於蘇區包圍中的贛州，以便將中央蘇區與湘贛蘇區聯成一片，解除向北發展的後顧之憂。中革委發出攻取贛州的訓令，任命彭德懷為前敵總指揮。
1932年1月28日，上海爆發了著名的淞滬保衛戰。
1932年2月4日，根據中革委部署，紅軍3軍團借國民黨淞滬抗戰之機，圍攻贛州。
由於倉促應戰，又加上紅軍的裝備落後，激戰幾日沒有收穫，於3月7日撤圍。
1932年3月，3軍團從贛州撤圍之後，集結在贛縣江口地區，周恩來到江口召開蘇區中央局會議，總結圍攻贛州的經驗教訓，討論今後紅軍行動方針。會議決定紅軍主力應向北發展，並以紅1、5軍團組成中路軍（後改為東路軍），以3軍團、紅16軍等組成西路軍，分別作戰。
1932年3月30日，率東路軍行動的毛澤東致電周恩來，提議東路軍直下贛泉，方能調動敵人贏得戰爭，展開時局。並告以漳州易守難攻。
1932年4月4日，中共中央機關報《鬥爭》又發表了題為《在爭取中國革命在一省數省內的首先勝利中，中國共產黨內機會主義的動搖》長篇文章，把黨內的正確思想以及對「左傾」冒險主義持懷疑抵制態度的同志，一概說成是右傾機會主義，因而號召全黨要加以最堅決無情的鬥爭。
4月10日，紅軍東路軍攻佔龍巖。11日，毛澤東、王稼祥致電周恩來，通報戰況和下一步行動說，龍巖勝利原因是為團結兵力，攻敵不備。
4月14日，臨時中央發出《為反對帝國主義進攻蘇聯瓜分中國給各蘇區黨部的信》，信中指出：右傾機會主義是各蘇區黨面前主要的危險。
4月20日，紅軍東路軍攻佔閩南重鎮漳州，殲滅守敵張貞部4個團，俘敵1000餘人，22日毛澤東給周恩來致電說：
漳州大捷，達到了剪除粵敵一翼的目的，對整個時局影響很大。
1932年5月11日，蘇區中央接到中共臨時中央4月14日給各蘇區的信，經過討論，決定接受中央的批評；周恩來起草決議承認蘇區中央局自去年三次戰爭以來，對目前形勢的估量犯了極嚴重的一貫的右傾機會主義，號召中央蘇區各級黨部全體同志在紅五月工作中，立即實行徹底的轉變，堅決進行勝利的進攻，爭取蘇區的擴大，爭取閩贛湘鄂蘇區打成一片，爭取中心城市——贛州、吉安、撫州、南昌與江西及其臨近省區的首先勝利。
5月20日，臨時中央再次給蘇區中央局發出指示，對周恩來到蘇區後的工作仍不滿意，電文中說：「伍豪（周恩來）
同志到蘇區後，有些錯誤已經糾正，或部分糾正，在某些工作上有相當的轉變，但是，未估計到反蘇戰爭的危險，未鞏固無產階級的領導及加強工會工作，一切工作深入下層的徹底轉變，或者還沒開始，或者沒有達到必要的成績……目前應該採取積極進攻策略，奪取一二個中心城市，來發展一省或數省的勝利……」
周恩來一時左右為難，他明知臨時中央的決定是錯誤的，但他又不能不去執行。他在臨時中央斥責和督促下，於5月30日在蘇區中央機關刊物《實話》第五期上發表《擁護全國紅軍的勝利，堅決執行積極進攻的路線》。
1932年5月下旬，蔣介石調集在淞滬保衛戰中表現得積極頑強的19路軍進駐福州，粵軍3個師開赴贛南，向於都窺進。
6月9日，蔣介石在廬山召開湘、鄂、豫、皖、贛五省「會剿」會議，準備在全國範圍內對蘇區發動新的「圍剿」計劃，先「圍剿」鄂豫皖、湘鄂西蘇區，後移兵中央蘇區。
6月下旬，臨時中央與蘇區中央決定恢復紅一方面軍總部，轄1、3、5軍團，取消東路軍、西路軍番號。
1932年6月25日，周恩來在瑞金召開蘇區中央局會議，決定：在人民委員會下組織勞動與戰爭委員會。
7月7日，中華蘇維埃共和國臨時中央政府執行委員會決定周恩來任勞動與戰爭委員會主席，負責主持「計劃並指導關於革命戰爭的一切軍事上、經濟上、財政上、勞動上的動員事宜」。
1932年7月上旬，紅一方面軍在贛南、粵北的池江、水口圩，擊潰奧軍15個團，中央蘇區南部得到穩定。周恩來以中央局代表身份上前線，後方由任弼時代理中央局書記。周恩來於7月21日在信豐致電蘇區中央並轉項英，報告一方面軍的情況，並將在月底前渡贛江北進，準備與敵作戰。
同日，臨時中央發出了給蘇區中央局及贛閩兩省委的指示信，信中繼續批評蘇區紅軍沒有及時採取進攻策略，沒有積極地擴大蘇區。
中央蘇區中央局（此時，任弼時為代理書記）提議由周恩來兼任紅一方面軍的總政治委員。
周恩來不太同意，於7月25日，以毛澤東、朱德、王稼祥的名義致電中央局，電文中說：我們認為，為前方作戰指揮便利起見，以取消政委一級，改設總政委為妥，即以毛澤東任總政委，作戰指揮權屬總司令、總政委，作戰計劃與決定權屬中央軍委，關於行動方針，中央局代表有權決定。
1932年7月29日，周恩來鑒於蘇區中央局仍堅持由他兼任紅一方面軍總政委，便在陳述信中說：……這將弄得多頭指揮，而且使政府主席無事可做，毛澤東的經驗與長處，還須盡量使他發揮而督促他改正錯誤……有毛澤東指揮，於實際於原則均無不合，請你們考慮……
1932年8月初，周恩來在興國主持召開蘇區中央局會議，決定紅一方面軍繼續整編，前方由周恩來、毛澤東、朱德、王稼祥組成最高軍事會議，以周恩來為主席，並隨軍行動。
9月上旬，在前方的周、毛、朱、王，與在後方的蘇區中央局發生了日益嚴重的分歧，後方由於有臨時中央的尚方寶劍，而不顧前方的實際困難，一味地督促前方進攻。
又加此時，周、毛、朱、王接到臨時中央9月14日轉來的鄂豫皖紅軍反「圍剿」失利的消息，並已撤離蘇區的電報，復電鄂豫皖中央分局：紅四方面軍目前應採取誘敵深入到有群眾工作基礎的、地形便於我的地方，掩蔽我主力目標，嚴格執行群眾的堅壁清野，運用廣大的游擊隊，實行四面八方之擾敵、截敵、襲敵與斷交通等，以疲勞與分散敵人力量，不宜死守某一點，以便利敵分兵合擊，這樣在運動中選擇敵人薄弱部分，猛烈打擊並消滅敵人一點後，再迅速轉到另一方，以迅速、果敢、秘密和機動求得各個擊破敵人，來完全粉碎四次「圍剿」……
9月23日，周、毛、朱、王致電蘇區中央局並轉臨時中央，報告下一步行動方針說：出擊必須有把握的勝利與消滅敵人一部，以便各個擊破敵人，才是正確的策略，否則急於求戰，而反遭不利，將造成更嚴重錯誤。
9月25日，蘇區中央局致電周、毛、朱、王，對他們的行動方針提出不同意見，說：不同意你們分散兵力，先赤化南豐、安樂，逼近幾個城市來變換敵情，求得有利條件來消滅敵人。並解釋這為積極進攻策略的具體佈置與精神，這實際上將要延緩作戰時間一個月以上，而不能結合呼應鄂豫皖、湘鄂西，可以演成嚴重錯誤。
周、毛、朱、王立即致電中央局進行反駁，堅持原定作戰計劃。
毛澤東一次次做說服工作，周、朱、王當時也積極支持毛澤東的主張。
在這一矛盾過程中，周恩來強烈地感受到，毛澤東在獨撐中央蘇區局面時，在執行中央的許多並不符合實際情況的指示下，所運用的領導藝術。毛澤東要求主要負責人具有非凡的品格，有善於處理各種事務的能力，有對構成政權、戰爭、社會生活的巨大綜合體以及感受全局的敏銳仔細的觀察能力。
然而，中央蘇區並沒有對毛澤東這一正確主張完全理解，於9月26日，當即回電，回絕了周、毛、朱、王的建議，仍主張攻取一省或數省的既定目標。
前線面對這樣的指示，周、毛、朱、王實在難以從命，他們只好按兵不動，用沉默對抗中央局的命令。
9月29日，蘇區中央局又致電周、毛、朱、王：9月治訓令收到，我們認為這完全是離開了原則，極危險的佈置。中央局決定暫時停止行動，立即在前方開中央局全體會議。
毛澤東終於意識別，此時已是黑雲壓頂，遠遠地已聽到滾滾的雷聲了。
周恩來當然也明白這一切意味著什麼，他清楚，如果弄不好自己和毛澤東有同時被革職的危險，如果他們兩個人中能保留一個那是最好的結果。他力保毛澤東，所以他在會上發言說：毛澤東在前方對戰爭是有利的，他瞭解紅軍也瞭解地形，這都有利於軍事指揮，為了保證國際路線的貫徹，可以有兩種方式：第一，由我負責戰爭的全部責任，澤東仍留在前方助理。第二，就是由澤東同志全權指揮，我負責計劃執行。
這次緊急會議是針對毛澤東而來的，周恩來這種提法顯然不符合中央局的意願，他剛一說完，馬上遭到了強烈的反對。
此時的毛澤東比任何人都要清醒，他知道，這次會議就是衝著他來的，既然沒有希望使現實得到改變，還不如順其自然為好。在別人發言時，他一句話也沒說，坐在角落裡一支接一支地吸煙，煙霧在他周圍瀰漫。他下定決心後，把半截煙掐掉了，緩緩站起身說：既然中央局不信任我，我留在前方就不合適了。說到這他用眼角掃了一眼中央局的人，微微笑了一下道：我現在身體也不太好，如果是這樣的話，我想向中央局請一個時期的病假，至於你們同不同意，請組織決定吧。
毛澤東說完這話，突然感到一種前所未有的無奈。眼前這種態勢下激流勇退，也未必是件壞事，否則，後果也不一定會太好。說到這，他瞅了眼發呆的周恩來，他和周恩來的目光對視在一起時，他同樣感受到了周恩來的無奈，那無奈中卻是另一種忍耐。
毛澤東講完話並沒有坐下，他推開身後的椅子，冷然地又說：也許大家當著我的面有許多話不好講，那麼，我現在退席了……
不等別人有何反應，毛澤東擺動著寬大的衣袖向外面走去。周恩來望著毛澤東消瘦的背影，心裡一時翻湧起不可名狀的情緒。
中央局召開的寧都緊急會議，終於達到了預期目的：毛澤東被解除了軍職，離開了他創建的紅軍。
那一刻，毛澤東推開椅子向門口走去，表面是平靜的，其實內心是矛盾的、痛苦的，讓他離開紅軍，這份失落感是無法訴說，也是無法形容的。
毛澤東一步步地向門外走去，他覺得雙腿是那麼沉重，時間是那麼悠長，彷彿過了一個世紀，他才走完了那幾步路。
據史料記載：
寧都會議之後，10月26日，中共臨時中央任命周恩來兼任紅一方面軍總政治委員。
項英、顧作霖曾找周恩來談話，批評他在與毛的鬥爭中是調和的，是模糊了已經開展的鬥爭戰線。
周恩來明確表示，他不能同意這種批評。
11月12日周恩來與在後方的中央局成員分別緻電臨時中央，報告寧都會議經過與爭論情況。
後方中央局成員認為：
這次會議是開展了中央局內部從未有過的兩條戰線鬥爭，打破了遷就和平狀態。周恩來同志會前與前方其他同志的意見沒有什麼明顯的不同，在報告中更沒有提到積極進攻，以準備為中心的精神來解釋中央指示，並且，不給毛澤東的錯誤以明確的批評，反而有些問題為他解釋掩護，這不能說只是態度溫和的問題。我們認為周恩來同志在鬥爭中不堅決，這是他個人中最大的弱點，他應該深刻瞭解此弱點並加以克服。
周恩來則在電中表示：
承認我在會議中對毛澤東同志的批評是採取了溫和的態度，對他的組織觀念錯誤批評得不足，另外卻指正了後方同志對他的過分批評。認為未將這次鬥爭局面展開，是調和的，是模糊了鬥爭戰線，我不能同意。後方同志主張召回毛澤東，事前並沒商量好，致會議提出後，解決頗為困難。
臨時中央復電：
肯定周恩來是正確的，指責周是調和派是不正確的，強調領導一致是目前最重要的。
就這樣，毛澤東在第四次反「圍剿」前夕，被解除了軍職。
毛澤東從此開始了對他來說既是緊張又是痛苦的思索。
幾次到於都搞的社會調查，其實也都是為他思索中的問題找到一個旁證。這種思索使他更加成熟起來，於是才有了西征以後那個決定紅軍命運的遵義會議。
在毛澤東失意的時候，唯一體貼他安慰他的便是賀子珍了。以前毛澤東忙碌的時候，他一直遵守著只有星期六才和賀子珍見面的規距，許多紅軍領導人，當時在蘇區都尊重這條不成文的紀律。那時毛澤東雖然失意，但與賀子珍的愛情卻是美好的。
賀子珍相貌雋秀，有點脾氣，是個熱情奔放的革命者，長征開始時，她24歲，她與毛澤東在井岡山相會時僅十七八歲。
賀子珍並非毛澤東的原配夫人，毛的父親曾強逼他在15歲時就娶了一個比他大四五歲的媳婦。他順從地按禮儀拜了堂，但是拒絕接觸那個年輕女人，她的名字未透露過（因為這是一次沒有圓房的婚姻）。
賀子珍也不是毛澤東的第一個愛人，他的第一個愛人和第一位真正的妻子是他老師的女兒。這位老師便是楊昌濟教授，毛澤東跟隨他到了北京。在北京毛澤東開始信奉馬克思主義，也熱烈地愛上了楊開慧。楊開慧是個身材苗條，才華出眾的女子，比毛澤東小8歲，她立志獻身建立新中國的事業，兩人對革命志同道合，並攜手合作。
毛澤東和楊開慧對傳統婚姻的反抗是採取的「浪漫結合」方式，他們一起生活了許多年。1922年出生的岸英是一位才貌雙全的青年，1950年在朝鮮戰場被一顆美國炸彈炸死。1923年出生的毛岸青，一直生活在北京，已與一位叫邵華的女士結了婚。
1927年，毛澤東舉行秋收起義的時候，把楊開慧留在了長沙，從此以後兩人再也沒有見面。1930年10月，開慧住在長沙東郊時遭國民黨逮捕。她和長子毛岸英一起被關進了監獄。國民黨企圖讓她背棄毛澤東。她拒絕了，於是便遭到了酷刑。她於1930年11月14日在長沙瀏陽門外被刑警處決。
一個名叫陳玉庭的護士把毛岸英帶回了家。毛澤東的妹妹毛澤建（實際上是堂妹）是地下工作者，她比開慧被捕得早，於1929年8月20日在衡山被殺害。她們兩人的死互相是沒有聯繫的，但兩人都與毛澤東有關係。毛澤東在同開慧離別之前的幾年裡已經難得同她見面。他們常常在不同地方擔任工作。離別後，隨著歲月的流逝，他對楊開慧的思念日益深切，1957年，發表了一首題為《蝶戀花》的悼念開慧的詩詞：「我失驕楊……」
1927年，毛澤東和賀子珍在井岡山相遇。她是剛從福音教會中學出來的優秀生，身材苗條，充滿活力。她在加入井岡山的紅軍隊伍之前就已在當地農民秋收起義中作過戰。
……賀子珍是在8月15中秋節那天降生的，她父母因此給她起了一個嬌滴滴的、富有詩意的名字「桂圓」。在中國南方，桂是8月的意思，而桂圓即龍眼，與荔枝差不多的一種水果。她長大成人後，覺得桂圓這個名字「太軟綿綿了」，便改為子珍，意為珍貴的孩子。她長得很漂亮，可算是永新城裡的一位美人，白嫩的皮膚，明亮的眼睛，活潑熱情，又嫻熟詩書。她是學校裡最早從事革命事業的女子之一，她領導同學剪去長辮，推倒了廟宇神龕裡的菩薩，她高昂圓潤的聲音和善於表演的才能更使全縣的人望塵莫及。她是永新縣中遭國民黨通緝的首批人員之一。1927年1月27日她參與領導了三個縣的起義，使監禁在獄中等待處決的28名共產黨員得救。賀子珍他們起義時僅有幾支老式步槍，但是他們鬧得滿城風雨，終於取得了勝利。
賀子珍隨毛澤東上山不久，便從事敵後的危險工作。有一次她不得不裝成奄奄一息的病婦，才使自己免遭逮捕。另一次，她在執行一次偵察任務時，把遭伏擊的毛澤東和朱德救了出來。她跳上一匹馬，雙手各握一支手槍，一口氣奔馳了十幾里，轉移了敵人的注意力，使毛澤東和朱德得以脫險。
像這樣的事跡很快使賀子珍在游擊隊中出了名，在井岡山早期鬥爭中，賀子珍和那些男人一樣並肩作戰。
毛澤東和賀子珍在1927年相遇不久，就在井岡山共同生活，但是直到1930年楊開慧犧牲後，他們才算正式結婚。他們的第一個孩子是女兒，出生於福建邊界地區。1929年7月至10月，毛澤東身患瘧疾，在福建、江西交界處的一座山上養病。
此後，賀子珍一直工作在毛澤東的身邊，她給他充當女秘書。
賀子珍知道失意後的毛澤東痛苦在哪裡，在這種時候，說更多的話是沒有用的，她只想在生活上照料好毛澤東。
她想方設法地給毛澤東做他愛吃的湖南菜，可毛澤東的食慾並不好，每次吃飯時，只是誇獎幾句賀子珍做菜的手藝。
賀子珍看著日漸消瘦下去的毛澤東，才真正明白「心病難醫」這句古話。
賀子珍雖然知道自己醫不了毛澤東的「病」，但她作為一個女人知道怎樣去關懷、照顧一個男人。
毛澤東愛吃炒黃豆，她總是想方設法到老鄉家去買黃豆。
每天晚上毛澤東失眠時，她總是把一小袋炒黃豆塞過去，毛澤東抓過炒黃豆，有聲有色地嚼著。賀子珍躺在毛澤東身邊，聽著毛澤東滿足的咀嚼聲，暗暗地吁了口長氣。她知道，毛澤東用不了多久就會在咀嚼中睡去。炒黃豆成了毛澤東的催眠劑。
在那等待徬徨的日子裡，賀子珍的心一天也沒有輕鬆過。
她相信毛澤東是正確的，紅軍的劫難也是暫時的。
在那些日子裡，毛澤東也只有走進家門，看一眼賀子珍溫馨的微笑，他的心才放寬一些。他時常久久地凝視著賀子珍的臉，一直到賀子珍羞怯地低下頭。這時毛澤東就孩子似的說：子珍，你還是那麼年輕。
毛澤東說這話時，賀子珍的眼淚差點落下來，她明白，這是毛澤東在寬她的心。每每這時，她也總是深情地望一眼毛澤東。