曹丕稱帝的消息傳到蜀漢，一時傳說紛紛，說漢獻帝已經被曹丕殺了。漢中王劉備還真的為獻帝舉行了喪禮。大臣們認為既然漢獻帝已經死去，劉備是漢家皇室後代，理應接替皇位。公元221年，漢中王正式在成都即皇位，就是漢昭烈帝。因為他統治的地區在蜀（今四川、雲南大部，貴州全部，陝西、甘肅一部分），歷史上稱為蜀漢或者蜀。
劉備對東吳佔領荊州，關羽被殺這件事，一直是十分痛心的。他即位之後，第一件要緊的事就是進攻東吳，報仇雪恥。
大將趙雲說，篡奪皇位的是曹丕，不是孫權。如果能滅掉曹魏，東吳自然就會屈服，不該放了曹魏去打東吳。
別的大臣勸諫的也不少，但是劉備說什麼也聽不進去。他把諸葛亮留在成都輔佐太子劉禪，親自率領大軍去征伐東吳。劉備一面準備出兵，一面通知張飛到江州（今四川重慶）會師。還沒有等劉備出兵，張飛的部將叛變，殺了張飛投奔東吳。劉備一連喪失兩員猛將，力量大大削弱，但他急於報仇，已經沒有冷靜考慮的餘地了。
警報到了東吳，孫權聽說劉備這次出兵聲勢很大，也有些害怕，派人向劉備求和，但是遭到劉備的拒絕。
沒過幾天，蜀漢人馬已經攻下巫縣（今四川巫中縣北），一直打到秭歸（在湖北省西部，秭音ｚǐ）。孫權知道講和已經沒有希望，就派陸遜為大都督，帶領五萬人馬去抵抗。
劉備出兵沒幾個月，就攻佔了東吳的土地五六百里地。他從秭歸出發，急於向東繼續進軍。隨軍官員黃權攔住他說：「東吳人打仗向來很勇猛，千萬別小看他們。我們水軍順流而下，前進容易，要退兵可就難了。還是讓我當先鋒，在前面開路，陛下在後面接應。這樣比較穩妥。」
劉備心急火燎，哪兒肯聽黃權的話。他要黃權守住江北，防備魏兵；自己率主力沿著長江南岸，翻山越嶺一直進軍到了猇亭（今湖北宜都西北，猇音ｘｉāｏ）。
東吳將士看到蜀軍得寸進尺，步步緊迫，都摩拳擦掌，想和蜀軍大戰一場。可是大都督陸遜卻不同意。
陸遜說：「這次劉備帶領大軍東征，士氣旺盛，戰鬥力強。再說他們在上游，佔領險要地方，我們不容易攻破他。要是跟他們硬拚，萬一失利，丟了人馬，這是非同小可的事。我們還是積蓄力量，考慮戰略。等日子一久，他們疲勞了，我們再找機會出擊。」
陸遜部下的將軍，有的還是孫策手下的老將，有的是孫氏的貴族，對孫權派年青的書生陸遜當都督，本來已經不大服氣。現在聽到陸遜不同意他們出戰，認為陸遜膽小怕打仗，更不滿意，在背地裡憤憤不平。
蜀軍從巫縣到彝陵（今湖北宜昌東）沿路紮下了幾十個大營，又用樹木編成柵欄，把大營連成一片，前前後後長達七百里地。劉備以為這樣好比布下天羅地網，只等東吳人來攻，就能把他們消滅。
但是陸遜一直按兵不動。從這年（公元222年）一月到六月，雙方相持了半年。
劉備等得急了，派將軍吳班帶了幾千人從山上下來，在平地上紮營，向吳兵挑戰。東吳的將軍，耐不住性子，要求馬上出擊。
陸遜笑笑說：「我觀察過地形。蜀兵在平地裡紮營的兵士雖然少，可是周圍山谷一定有伏兵。他們大聲嚷嚷引我們打，我們可不能上他們的當。」
將士們還是不相信。過了幾天，劉備看見東吳兵不肯交戰，知道陸遜識破他的計策，就把原來埋伏的八千蜀軍陸續從山谷中撤出來。東吳將士這才知道陸遜說的準。
一天，陸遜突然召集將士們，宣佈要向蜀軍進攻。將士們說：「要打劉備，早該動手了。現在讓他進來了五六百里地，主要的關口要道，都讓他佔了。我們打過去，不會有好處。」
陸遜向他們解釋說：「劉備剛來的時候，士氣旺盛，我們是不能輕易取勝的。現在，他們在這兒呆了這多日子，一直佔不到便宜，兵士們已經很疲勞了。我們要打勝仗，是時候了。」
他派了一小部分兵力先去攻擊蜀軍的一個營，剛剛靠近蜀營的木柵欄，蜀兵從左右兩旁衝出來廝殺；接著，附近的幾個連營裡的兵士也出來增援。東吳兵抵擋不住，趕快後退，已經損失不少人馬。
將軍們抱怨陸遜，陸遜說：「這是我試探一下他們的虛實。
現在我已經有了破蜀營的辦法了。」
當天晚上，陸遜命令將士每人各帶一束茅草和火種，預先埋伏在南岸的密林裡，只等三更時候，就直奔江邊，火燒連營。
到了三更，東吳四員大將率領幾萬兵士，衝近蜀營，用茅草點起火把，在蜀營的木柵欄邊放起火來。那天晚上，風刮得很大，蜀軍的營寨都是連在一起的，點著了一個營，附近的營也就一起延燒起來。一下子就攻破了劉備的四十多個大營。
等到劉備發現火起，已經無法抵抗。在蜀兵將士的保護下，劉備總算衝出了火網，逃上了馬鞍山。
陸遜命令各路吳軍，圍住馬鞍山發起猛攻，留在馬鞍山上的上萬名蜀軍一下子全部潰散了，死傷的不計其數。一直戰鬥到夜裡，劉備才帶著殘兵敗將，突圍逃走。吳軍發現了，緊緊在後面追趕。還虧得沿途的驛站，把丟下的輜重、盔甲堵塞在山口要道上，阻擋住了東吳的追兵，劉備才逃到了白帝城（在今四川奉節縣白帝山上）。
這一場大戰，蜀軍幾乎全軍覆沒，船隻、器械和軍用物資，全部被吳軍繳獲。歷史上把這場戰爭稱作「猇亭之戰」，也叫「彝陵之戰」。
劉備失敗之後，又悔又恨，說：「我竟被陸遜打敗，這豈不是天意嗎？」過了一年，他在永安（今四川奉節）病倒了。