俗話講：「三十年河東，三十年河西。」波斯國王大流士、薛西斯等恐怕做夢也想不到，他們在希臘國土縱橫馳騁、恣意妄為百年後，曾經被他們用刀劍施於頭項的希臘人的後代們，卻又將明晃晃的刀槍架到了他們的後代的脖子之上。格拉尼庫斯河戰役開始之際，也正是他們的後代們開始慘遭刀鋒洗禮之時。
提起格拉尼庫斯河之戰，首先得談談馬基頓國王亞歷山大和他的父親。馬其頓位於希臘半島北部、文明的開始比其它希臘城邦晚。希波戰爭時期，馬其頓曾一度落入波斯統治之下。在雅典和斯巴達為爭奪霸權而發動的伯羅奔尼撒戰爭期間，馬其頓逐漸強盛起來。就是在這個時候，亞歷山大的父親腓力登上了馬其頓王位。腓力用幾年時間統一了希臘，又計劃東征波斯。但就在東征前夕，腓力因為宮廷政變，於公元前336年被刺客謀殺。腓力死後，亞歷山大即位為馬其頓國王。
亞歷山大在馬其頓歷史上，被稱為亞歷山大三世。他曾師從希臘學者亞里斯多德學習，瞭解希臘的一切。又曾跟隨父親出征，參加過喀羅尼亞戰役的部分指揮。所以他即位時雖然才20歲，但已是一個頗有才能且又野心勃勃的人物。腓力死後，一時間，馬其頓內部貴族騷動，北方的部落、南方的底比斯人也先後起義。亞歷山大一一予以鎮壓。他對底比斯特別殘酷，將城市夷為平地，居民賣為奴隸，以此警告其它城邦。
公元前334年春，亞歷山大率領大軍迅速渡過赫勒斯邦海峽（今達達尼爾海峽），進入小亞細亞。波斯雖然有400艘戰艦，竟然未對海峽進行封鎖，錯過了阻遏敵軍的最佳時機。相傳，部隊渡海時，亞歷山大曾親自在旗艦上掌舵，經過海峽時，他宰了一頭牛向海神獻祭，並用一隻金碗把酒灑入海裡獻給海神娘娘。此外人們還相傳，他是全軍第一個登上亞洲大陸的。當時他全身披掛，下令在他從歐洲出發的地點和亞洲登陸的地點同時都築起祭壇，向保佑他安全登陸的宙斯、雅典娜獻祭。祭禮一完，亞歷山大就驅軍迅速向格拉尼庫斯河進軍。
波斯國王大流士三世聞訊，命小亞細亞諸省總督邁農為前線指揮，迎擊亞歷山大。在作戰會議上，邁農建議將戰場放在小亞部、誘敵深入，堅壁清野，放火燒掉糧草、城市、疲憊敵人，然後切斷其退路，圍而殲之。但小亞各省的總督們不願放棄自己的地盤，主張在格拉尼庫斯河右岸，正面迎擊亞歷山大。會議最終接受了各省總督的意見。當馬其頓大軍接近河岸時，波斯軍隊已在地勢較高的東岸列陣待擊，其中騎兵方陣沿河列隊，大約有2萬人。騎兵後面，是人數萬餘的步兵，多為希臘僱傭兵。
亞歷山大率軍推進至離格拉尼庫斯河不遠處，就接到飛馬馳回的偵察兵的報告，說波斯軍隊已在河對岸擺好了陣勢。於是亞歷山大把部隊編成戰鬥隊形，駐足岸邊細細觀察敵陣。部將帕曼紐上前道：「陛下，我的意見是，我軍馬上就在河這邊紮營。我相信，由於敵軍步兵比我軍少，必然不敢在我軍附近露營。因此，我軍等天曉時再渡河必無困難。在敵軍還未佈置就緒時，我軍就可渡河完畢。根據目前情況，我覺得，如果我軍立即採取行動必然會冒極大危險。因為我軍不能在這樣寬廣的正面一齊渡河。可以看得出來，河道有不少地方水很深；而且，您看得見，河岸也很高，有些地方簡直像是崖一般。如果我軍以最易受攻擊的疏散隊形秩序地在敵前出現，敵軍騎兵必將以密集隊形向我衝擊。出師首戰失利，對目前來說，後果將很嚴重，對戰爭全局來說，將更為有害。」可是，亞歷山大卻傲然回答說：「我絕不能讓這條河溝擋住去路。波斯人以為自己是和馬其頓人一樣的好戰士，這只是他們還沒有經受過使他們吃驚的事情罷了。現在就讓他們領教一下馬其頓人的勇氣。」他立即召集將領，將部隊分為左、中、右三隊，準備強攻渡河。
攻擊前夕，兩軍隔河對峙，一動不動，鴉雀無聲。突然，亞歷山大飛身上馬，把長矛一舉，命令前鋒出擊。然後他親率左、右翼各部，吹起號角，高呼響徹去霄的口號，奮勇衝入河中。波軍見狀，排箭和標槍如滂沱大雨，鋪天蓋地地射向河中。馬其頓大軍一批批倒下，又批一批衝上。亞歷山大身先士卒，率領親兵猛烈突入敵陣，首先將幾名波斯大將挑於馬下。馬其頓部隊一隊接一隊陸續過河，雙方騎兵猛烈地絞殺在一起。鞍上人斗人，腳絆拳擊；鞍下馬戰馬，衝撞奔騰，酣戰如狂，難解難分。激戰持續了幾個小時，大流士三世的兒子、女婿均在混戰中被殺，波斯騎兵節節後退，最後終於潰逃。僱傭軍步兵方陣頑強抵抗，但在馬其頓軍隊的四面打擊下，除2000人被俘，其餘全部被砍殺淨盡。
戰後，亞歷山大將俘虜的2000名希臘僱傭兵押回馬其頓為奴，另外派人們300套波斯盔甲送到雅典向戰神雅典娜獻禮，並附上這樣的獻詞：「謹獻上從亞洲波斯人手中俘獲的這些戰利品。腓力和全希臘人（斯巴達人除外）之子亞歷山大敬獻。」
東征首戰告捷，極大鼓舞了亞歷山大及其軍心。此後，遠征軍像一投狂飆，迅猛地捲向波斯帝國腹心。