闞澤以全家性命作保，再薦陸遜，孫權下決心用陸遜。築壇拜陸遜為大都督，右鎮西將軍，賜尚方寶劍，遇事可先斬後奏。
陸遜領兵到亭前線。老將周泰、韓當不服，請陸遜發兵救孫桓，陸遜說︰「破蜀後孫桓之圍自然解除。」並下令各將堅守不戰。眾人情願決一死戰，不願死守，陸遜厲聲說︰「誰敢不聽，定斬不饒！」
劉備聽說陸遜就是定計取荊州的人，便要領兵去戰。馬良勸劉備不可輕敵。劉備小看陸遜，領軍攻打各處關口。
蜀軍天天叫罵，吳軍堅守不戰。天氣炎熱，劉備便令人將營寨移入林中陰涼處。
馬良對移兵樹林中不大放心，便對劉備說︰「丞相已到東川，何不將移營的地方畫成了圖本請丞相過目。」劉備說︰「那你就畫了圖本去問問丞相吧！」馬良領命速去。
劉備讓吳班到關前誘敵，軍士赤身裸體臥於陣前。吳將徐盛、丁奉要求出戰。陸遜不准，說這是誘敵之計，三日後可見分曉。
三日後陸遜領眾將到關上觀望，見吳班兵已離去，劉備伏兵走出谷口，眾將才心服口服。
劉備又讓水軍順江而下，在東吳境內沿江紮寨。黃權認為不妥便向劉備進諫，劉備不以為然。
魏國探子將劉備屯兵陣圖回報曹丕，曹丕看後大笑說︰「劉備必將大敗！」又說陸遜必定領兵取西川，魏國可趁東吳國中空虛之時攻打東吳。便令曹仁領一軍去濡須，曹休去洞口，曹真去南郡，伺機進攻東吳。
馬良將圖本送給孔明，孔明看後大驚，問︰「這是誰的主意，可先斬此人的頭。」馬良說是主公劉備自已的主意。孔明只得令馬良速回見劉備，教他另移營地。又告訴馬良，主公若是兵敗，可去白帝城躲避。
陸遜見時機成熟，便點將出兵，陸遜不用老將韓當、周泰、凌統，卻只點末將淳於丹，並讓徐盛、丁奉領兵在寨外五里處救援。
淳於丹去攻蜀軍第四營大敗而回。陸遜並不怪罪，又令朱然用船裝茅草，從水路進攻蜀軍。令周泰、韓當各引一軍去蜀營放火，等到蜀營大火一起，其他眾將不分晝夜追擊蜀軍，一直到捉了劉備才准回營。
初更時分，東南風大起，蜀營到處起火，蜀軍自相踐踏，死傷無數。
劉備見吳軍殺來，慌忙上馬。丁奉、徐盛領軍兩路夾擊劉備，萬分危急之時，張苞殺來，保護劉備逃往馬鞍山。
劉備往馬鞍山逃去，陸遜引大軍緊緊追趕。朱然又從江岸領兵截住去路，劉備大叫︰「我將死於此地了！」這時趙雲從江州殺來，一槍刺死了朱然，保護劉備及剩下的百餘將士奔往白帝城，蜀軍大敗。
陸遜追到夔關附近，見地形複雜，懷疑有伏兵，忙叫三軍暫退。
陸遜找人一問，才知此地叫魚腹浦。聽說在諸葛亮入川時，曾在此地的沙灘上布下石排陣，可比十萬雄兵。
陸遜在半信半疑之下，領十餘騎兵去探看石陣，剛走入陣中，突然狂風大作，飛沙走石，遮天蓋地，陸遜等急欲回馬，卻困在陣中無路可出。
陸遜正找不到出口，忽然看見一老人走來，將他引出石陣，陸遜忙問︰「長者何人？」老人說他即是諸葛亮的岳父黃承彥。見將軍陷於陣中，於心不忍，便前來引將軍等出陣。
陸遜感歎地說︰「孔明果是真正的臥龍，自己實在無法相比啊！」部將們趁勝還要再追劉備，陸遜說曹兵會趁國中兵虛攻打東吳，於是下令撤兵回東吳。果然，退兵還不到兩日，魏兵即分三路殺到。
曹丕親自上前線督戰，但見曹仁被吳將朱桓打敗，曹真被陸遜打敗，曹休被呂范打敗，魏軍大挫，再加上江南正流行瘟疫，兵士、馬匹病死者眾。為了怕再損失將士，便撤兵回去了。
劉備遭兵敗之後，憂鬱成病，自知不久於人世，便下令駐紮在白帝城。並召孔明、李嚴來，托付身後之事。
孔明星夜從成都趕到白帝城，劉備叫孔明坐在身邊，見馬良的弟弟馬謖在旁便先叫他出去，再告訴孔明，馬謖這個人言過其實，不可重用。
劉備寫了遺詔，哭著握住孔明的手說︰「如果劉禪尚有可為，你便輔助他，若是不成材，你可自立為成都之主。」孔明聽完，渾身有如針刺一般，泣拜於地，叩頭流血表示︰「臣一定竭力盡忠，至死方休！」
劉備又對兒子劉永、劉理說︰「我死了以後，你們兄弟三人，對丞相要像父親一樣，不可怠慢。」命二子同拜孔明。
劉備又對趙雲說︰「你看在與我的交情上，早晚看顧我的兒子，可不要辜負了我的交代。」趙雲哭著拜別說︰「臣不敢不效犬馬之勞！」章武三年四月二十四日，劉備死於白帝城，享年六十三歲。
諸葛亮率眾官將劉備的靈柩運回成都，宣讀遺詔。太子劉禪即位。改年號建興。