1927年到1937年，杜月笙的勢力達到頂峰。1937年抗戰爆發，杜月笙離開上海，先到香港後赴重慶;1945年抗戰勝利，杜月笙以無可爭議的民間幫會總代表的身份返回上海，但他一呼百應的黃金時代已經一去不返了。而此時，已進入了他生命中的最後六年。
重回上海灘挨「當頭一棒」
1945年8月底，在中國歡慶抗戰勝利的喜悅氛圍中，57歲的杜月笙返回闊別8年之久的上海。火車上的杜月笙有喜有憂，心事重重。
杜月笙喜的是自己在抗戰中不但沒有像上海另一「大亨」張嘯林那樣落水當漢奸，還積極參加了各種抗日救國運動。他和浦東同鄉、好友黃炎培等籌組上海市各界抗敵後援會，為抗日活動募捐了不少錢款;組織了抗日民間武裝「蘇浙行動委員會別動隊」，多次配合正規軍作戰;他還部署門徒協助軍統刺殺了上海市偽市長、大漢奸傅筱庵以及自己幾十年的把兄弟、投敵的張嘯林。有這樣的纍纍功勞，如今抗戰勝利，杜月笙想蔣介石理應給他一碗好飯吃——當時上海坊間也確實傳說他即將被任命為上海市市長。
他的擔憂卻更深重。老於世故的他十分明白，抗戰勝利後上海的租界消失了，市政歸於統一，他的黑社會組織不僅失去了賴以生存、繁衍的治安死角，而且失去了最有力的後援——享有治外法權的租界當局，他和他的集團已不再具備租界別動隊的價值;國民黨現盡可使用軍隊、警察、特務等統治上海，犯不上再利用這股名聲不好又頗難駕馭的黑社會勢力——自己過去呼風喚雨、縱橫捭闔的好時光只怕要成為明日黃花。
然而好事沒有出現，立即有消息傳來，上海市長一職已由錢大均出任;壞事倒比想像的還糟：杜月笙人還未到上海，上海北站已出現大字標語：「打倒社會惡勢力！」「打倒杜月笙！」驚惶之下，杜月笙臨時決定改在南站下車。
杜月笙得知，他一返滬就挨當頭一棒是他的門生吳紹澍主使。
當過他10年徒弟的吳紹澍如今已是身兼上海市政治軍事特派員、上海市副市長、國民黨上海市黨部主任委員等六職的接收大員。吳紹澍知道蔣介石「對幫會的長遠政策是消滅」的內部精神，他既要和杜月笙脫離瓜葛，又要扳倒杜月笙以樹威，因此公開向杜月笙樹起叛幟。
杜月笙尷尬抵滬後一直等待他的拜見，然而始終不見人影。後來吳紹澍終於上門，杜月笙大喜，抱病熱情接待，不料吳紹澍態度倨傲，丟下幾句官話即揚長而去。杜月笙的親信顧嘉棠、葉焯山及杜門中人咬牙切齒，發誓要把「欺師滅祖」的吳紹澍剁成肉泥。杜月笙強壓怒氣，一一勸止。他很清楚，如今已非當年。
接著，打擊接踵而來。他的門徒謝葆生因漢奸罪被槍斃，他也相救不得;他的總管家、萬昌米行老闆萬墨林被上海市警察局長宣鐵吾投進監獄，罪名是「經營私運，壟斷市場，操縱物價，資款作弊」;甚至，杜月笙本人後來也被變相扣押。國民黨在上海徵集「救濟特捐」支撐內戰，籌款目標無法達到，宣鐵吾就變相扣押杜月笙8小時。杜月笙被迫出錢才贖回自由之身。
上海市當局已把當年的「親密朋友」杜月笙當成重點打壓的對象，杜月笙及其集團的伸展空間大為壓縮。他悲哀地看到，昔日左右逢源、一呼百應的黃金時代一去不返了。
勉力維持「龍頭老大」局面
在不斷的被動挨打之中，杜月笙逐漸緩過勁來。畢竟，他在上海有完整的班底，有一批精心栽培多年的得力干將。杜月笙一邊韜光養晦以適應新局，一邊努力重建「滬上聞人」的尊榮。
首先，他通過國民黨上層最可依賴的密友戴笠開始收拾吳紹澍。戴笠抓住吳紹澍私放汪偽上海稅統局局長邵式軍以謀取錢財的鐵證，以「縱放巨奸、吞沒逆產」的罪名呈報蔣介石。不久中央電令下達，先是免了吳紹澍的副市長職務，接著又罷黜了他兼任的上海市社會局局長一職，改由接近杜月笙的中央委員吳開先繼任。吳紹澍從此一蹶不振，杜月笙「被徒弟欺負」而失去的顏面得以挽回，並出了一口惡氣。
1948年8月開始，為挽救統治危機，蔣介石以蔣經國為特派員，到上海執行財政經濟緊急措施，打擊巨商、富戶、大官僚，此活動被稱為「打虎」。杜月笙知道自己已被看成上海社會複雜、局面混亂的總根源，這次一定會首當其衝，立即叮囑長子杜維藩將其維昌證券號關閉去北平躲避。
但其三子杜維屏還是被蔣經國抓住把柄——因場外拋售永安紗廠股票2800股，鋃鐺下獄，登報示眾。被逼到牆角的杜月笙在蔣經國召集的上海工商、金融巨頭會議上公開發難。他說：「我本是個壞人，但總統執政以來，把我當好人，我就沒做過壞事。我兒子的事，料想當局會調查核實，秉公辦案，我完全服從政府。不過王子犯法與庶民同罪，也望特派員一視同仁，查實公辦，這樣才能服人心。如果找不到該公司倉庫，在下可以派人擔任嚮導！」言畢即稱「身體有恙」拂袖而去。
杜月笙所說的「該公司」即孔祥熙的長子孔令侃和二小姐所有的揚子建業公司。在當時，這個公司所囤積的物資是上海首屈一指的。他這番話令很多人折服。蔣介石聞知「打虎」打到了自家親戚頭上，立即趕往上海命令蔣經國再不可蠻幹，杜維屏也被釋放。
在這有進有退、有得有失中，杜月笙勉力維持著「龍頭老大」的體面，他對國民黨的憤恨與日俱增。他對密友范紹曾說：「淪陷時上海無正義，勝利後上海無公道。」還說：「過去帝國主義統治租界時期還有些建設，秩序也比較好，國民黨來了以後只知道要錢，搜刮民脂民膏的手段超過帝國主義十倍不止。」甚至還說蔣介石拿他當夜壺，用完就往床底下一扔。
幾番掙扎，看透了國民黨政權的卑劣腐朽，雖然戴上了全國麵粉業公會理事長、全國棉紡織業公會理事長、全國輪船業公會理事長、中國紅十字總會副會長、上海市地方協會會長等70多個桂冠，身患嚴重哮喘症的杜月笙深感力不從心了。
江山易幟去留兩難
1949年，國共兩黨進行最後決戰。杜月笙觀察著形勢，知道必須再作一次重大選擇了。
以「會做人」而發跡的杜月笙信奉「事不做絕兩面光」的處世信條，多年來，他積極助蔣反共，同時又跟共產黨結下「紅色情緣」。
1947年，杜月笙應中共要求，收了到上海活動的共產黨員、演員金山為「關山門弟子」，並為其工作提供幫助。他還掩護過周恩來的堂弟周恩霪。到1949年春，國民黨在大陸垮台已成定局，國共雙方加強了對社會上實力派人士的爭奪，杜月笙已無法再兩面騎牆。解放軍兵臨江南之時，杜月笙跟黃炎培、章士釗、史良、張瀾等知名人士頻繁接觸，商討時局，黃炎培等都力勸他留下。據杜月笙說，周恩來還通過黃炎培想約他面談。上海灘另一「大亨」、輩分在杜月笙之上的黃金榮，經中共多番工作，加之不願以八旬高齡流寓海外，已決定留在上海迎接新時代到來。在此情況下，杜月笙也考慮過留下。
然而，他有沉重的歷史包袱：1927年4月11日夜，他誘捕共產黨員、上海市總工會委員長汪壽華，將其活埋於龍華荒野;在第二天的「4？12」大屠殺中，他部署徒眾將300多名共產黨員和工人殺害在血泊裡。杜月笙不相信共產黨會不計如此深仇大恨，如果留下，前景實在難測。同時，國民黨方面絕不願意杜月笙被「統戰」過去，也加強了對他的脅迫。1949年4月10日，蔣介石召見杜月笙，要求他立即前往台灣。反覆權衡，杜月笙決定遠離政治漩渦，既不留上海，也不去台灣，而是定居香港。
1949年5月1日，辭別黃金榮後，杜月笙舉家登上了擁擠的荷蘭寶樹雲號客輪，駛往香港。輪船經過黃浦江，直駛吳淞口，杜月笙的出生地浦東高橋近在咫尺。47年前，一個衣褲綴滿補丁的鄉間少年從這裡來到上海，赤手空拳打下一個花花世界，如今一切都被雨打風吹去。老病的杜月笙佇立船頭，唏噓不已。
一代梟雄客死香江
抵達香港的杜月笙住進朋友為他選定的堅尼地18號，這裡成為最後一個杜公館。
此時杜月笙的哮喘病癒加嚴重，治療方法是中西並重，藥石兼投。經常來為他把脈開方的醫生有中醫4位、西醫3位，在香港個個都有名望。醫生越請越多，用藥越來越雜，杜月笙身體卻不見起色。幾個月下來，他自嘲說：「如今我是拿藥當飯吃，拿飯當藥吃了！」
臥病中的杜月笙時時關心著大陸形勢，而中共也在力爭對上海經濟和社會有重大影響的他能返回。老友章士釗受托到香港在杜宅一住多日，反覆向他宣講中共的政策。杜月笙依舊顧慮重重。他看到中共對留在上海的黃金榮的確兌現了「不殺不捕」的承諾，黃老闆依舊過著泡澡堂、抽大煙的一貫生活;後來他又得知，黃金榮響應「改造」號召，開始掃大街。報紙上風燭殘年的黃金榮手拿掃帚、灰頭土臉站在垃圾車前的照片映入眼簾時，杜月笙又暗自慶幸自己沒有留下。
因為跟法租界打過多年交道，杜月笙一直對法國感到親切，他想遷居法國，徹底遠離政治是非。僕傭除外，杜月笙全家和追隨他的顧嘉棠、萬墨林兩家，遷法共需27張護照。杜月笙向敗退在台灣的國民政府提出申請，結果台灣方面要收取「護照費」15萬美元。杜月笙的產業全留在大陸，轉移出來的只有出售一處房產的30萬美元，供應幾十號人在香港的龐大開支，這筆護照費杜月笙已支付不起！遷法在此遇阻。
晚年的杜月笙在香港唯一帶喜氣的事，是和著名京劇演員孟小冬結婚。當初，杜月笙對孟小冬有很多照拂;杜月笙病倒後，孟小冬感念其恩情，一直服侍在側。孟小冬是杜月笙的第五房太太，也是最後一房。
進入1951年夏，杜月笙已經病入膏肓，該立遺囑處置遺產了，外人均很好奇這位最盛時僅為其一人服務的僕人就達97名的「大亨」到底有多少財產留給家人，結果杜月笙報了數：11萬美元。這筆錢原為10萬美元，被他早先寄存於宋子文的弟弟宋子良處，經宋子良代為投資，略有盈餘。現在這11萬美元就是曾經揮金如土、鐘鳴鼎食的杜月笙的全部遺產。
其女杜美如回憶，分配大致如下：每個太太拿1萬，長子拿1萬，沒出嫁的女兒拿6000，出嫁的拿4000。在此前，杜月笙銷毀了歷年別人寫給他的所有借據，他對子女說：「我不希望我死後你們到處要債。」
分配完遺產，杜月笙把所有事務都交給得意門生陸京士處理，自己安心等死。1951年8月16日下午，63歲的杜月笙嚥下了最後一口氣。他的骨灰葬在台灣，而他的遺願是葬在故鄉上海浦東高橋，至今沒有實現。