胡亥登上皇位不久，就開始追求起窮奢極欲的生活來。為了顯示皇帝的威儀，即位第一年(公元前209年)的春天，他就倣傚始皇的排場沿著東線出巡，一直到達海邊。又南下會稽，最後由遼東返回。此外，他還大修阿房宮，徵召5萬名精壯之士屯衛咸陽，並收集天下奇花異草、珍禽奇獸供自己玩樂，以致於「咸陽三百里內不得食其谷」。但他畢竟清楚自己這個皇帝當得不夠光彩，因此仍時時憂心忡忡。一天，他向趙高感歎：「朕既然已君臨天下，如果能在有生之年享盡人間歡樂，實現自己所有的心願，那該是多麼愜意啊！」趙高何嘗沒有這樣的隱憂，立嗣一事，全是他一手策劃，紙終究包不住火，倘若機密洩露，自己便會死無葬身之地。今日見二世亦如此，乘機和盤托出自己的想法：「陛下所慮極是！沙丘之謀，諸公子和大臣們都在懷疑，這些人難保不懷有二心。臣每每想到這些，就戰戰兢兢，恐有不測。心腹大患不除，陛下又怎能安樂一世呢！」
胡亥連連點頭稱是，急急地問：「卿有何高見，但說無妨。」
趙高略一思忖，目露凶光，面顯殺機：「陛下唯有嚴刑峻法，將有罪之人連坐誅族，對心懷不滿的大臣及諸公子逐一打擊，同時提拔陛下的心腹，安排要職。這樣一來，『才可保您高枕無憂，肆志寵樂矣！」胡亥對趙高早已深信不疑，立刻採納了他的意見，將生殺大權一併交付給他。一時間，咸陽城內腥風血雨，魂號鬼哭，慘無人道的屠殺拉開了序幕。
趙高第一個開刀的就是蒙氏兄弟。蒙恬、蒙毅在始皇生前頗受重用，屢建奇功，在朝中也權高位尊，因此是趙高平生最忌之人。他「日夜毀惡蒙氏，求其罪過，舉劾之」。胡亥的叔父知道了趙高欲殺蒙氏兄弟，趕忙進宮勸阻二世，認為誅殺忠臣乃亡國之舉。無奈，利令智昏的胡亥根本聽不進去，以「先帝欲立太子而蒙毅阻攔，實屬危害社稷之舉」的罪名，迫蒙毅自殺。隨即趙高又遣使陽周追逼蒙恬，蒙恬悲憤難當，大聲疾呼：「我何罪之有，無過而死乎？」遂吞藥自盡。可憐一代名將沒有捐軀疆場，卻慘死在無恥的閹奴之手。
除掉蒙氏兄弟後，趙高的心病去了一半，便將謀殺的矛頭轉向了秦朝的宗室。據史書記載，趙高一次就在咸陽殺掉了胡亥的12個兄弟，將10名公主碾死於杜郵(今陝西咸陽市東)。公子將、間、昆弟三人，被囚在內宮，賜死前，皆痛哭流涕，仰天大叫：「吾無罪」慘不及言。另一公子嬴高，見眾手足都死於非命，知道趙高不會放過自己，便想逃亡，卻又怕連累親族，遂提出為父皇殉葬的要求。趙高就向胡亥報告說：「現在眾人整天提心吊膽，自顧不暇，已經毫無犯上作亂之心。」胡亥大悅，對他深表欣賞。接著，趙高又排擠掉不少敢於直言進諫的官員，安插了大批親信。他的兄弟趙成，封為中車府令；女婿閻樂，當上了咸陽縣令。為了堵塞群議，防止二世與其他人接觸，進一步把他控制於股掌間，趙高又編造謊言說：「天子之所以尊貴，就在於要隨時保持自己的威儀，使人只聞其聲，不見其形。陛下年紀還輕，如果在眾臣面前不經意地暴露了弱點，恐為天下人恥笑。故陛下不如居內朝處理政事，由微臣等人一旁輔佐。這樣，人人都會稱頌皇上的聖明。」昏庸無知的胡亥樂得把朝野大事交給趙高代理，於是不再上朝，一味尋歡作樂，決斷之權大部落到了趙高的手中。隨著權力的擴大，趙高的野心也不斷地膨脹。他不再滿足於只做一名郎中令，而將眼光轉向了一人之下、萬人之上的丞相之位。因此，除掉李斯在他的心目中顯得日益迫切了。
當時的秦朝已是危機四伏，自秦始皇以來的暴政到了胡亥之世更加變本加厲。「稅民深者為明吏」，「殺人眾者為忠臣」。沉重的徭役賦稅和殘酷的苛政刑法，使人民苦不堪言；六國的舊貴族們也日夜謀劃著復辟江山。各種複雜的矛盾交織在一起，終於點燃了反秦的熊熊烈火。農民領袖陳勝、吳廣首先在大澤鄉(今安徽宿縣東南劉村集)揭竿而起；舊貴族的勢力也很活躍，他們紛紛招兵買馬，企圖利用農民力量達到復辟目的；秦朝的小官吏如劉邦等人，由於不滿秦的統治，也加入了起義的隊伍。雖然他們心懷各異，但由於眼前利益一致，因此很快就形成了一股強大的力量，所向披靡，極大地震撼著秦室的根基。
李斯面對危局，心急如焚，屢次想進見二世，二世只是不許。趙高見此情形，假意問李斯：「現在關東反叛的盜賊如此囂張，但皇上仍然聲色犬馬，毫不關心。我本想勸阻一番，無奈位卑言微。丞相乃先帝重臣，說話有份量，為何不進諫呢？」李斯苦笑搖頭：「我何嘗沒有想過。只是現在陛下常居深宮，很難見到，我找不到機會啊。」趙高見李斯已上鉤，心下竊喜，表面卻不動聲色：「只要丞相肯進言，卑職一定留心，瞅到皇上有空閒，立即來稟報。」李斯自是感激不盡。。
趙高深知胡亥已沉湎於酒色而不能自拔，當然就十分反感別人在他玩興正濃的時候來打擾。於是，每當看到胡亥歌舞狂歡，與眾姬妾廝混時，趙高就派人通知李斯：「皇上正閒著，可以奏事。」李斯趕忙去求見，一連幾次，都是如此。二世非常惱怒，破口大罵：「李斯這老賊，竟敢拿朕尋開心！我閒著的時候他不奏事，偏我宴飲正酣之時再三掃我興致。難道是看朕年輕，瞧不起朕嗎。」
趙高在一旁，立即應聲說：「哎呀！如果丞相真這麼想，那就糟了！沙丘之謀，丞相也是參與者。現在，陛下做了皇帝，他卻沒撈到多少好處，必定懷恨在心。大概他是想讓陛下實行分封，立他為王呢！」趙高見胡亥的臉色越來越青，壓低了嗓門，輕輕歎道：「另外，還有一事，陛下不問，臣還不敢直言相告。」胡亥見他欲言又止，立時引起了警惕，厲聲問：「莫非又與李斯有關？」趙高拜了兩拜，接著說：「丞相的長子李由現任三川郡守，造反鬧事的賊子陳勝等人與丞相本是同鄉。正是因為這層關係，所以盜賊們經過三川的時候，李由也不組織攻擊，致使事端越鬧越大。臣還聽說李由與陳賊有過書信往來，由於還沒有得到真憑實據，才不敢貿然奏知聖上。」胡亥正在氣頭上，聞之雷霆大發，立刻就要審辦李斯，並當即派人去調查李由通盜一事。李斯知道後，才恍悟自己中了趙高的圈套。他上書給二世，一面申訴自己的冤屈，一面指出趙高「有邪佚之志，危反之行」，提醒二世當心。
然而此時的胡亥，早就被趙高完全迷惑，視其為股肱心腹，盡忠賢臣。他將李斯的申訴書交給趙高過目，囑其小心。趙高佯作悲傷，淒淒慘慘地說：「丞相父子謀逆之心已久，所擔心的就臣一人。臣死不足惜，只是擔心陛下的安危。」這幾句「赤膽忠心」之言，使胡亥大為感動。他安慰趙高道：「愛卿不必掛心，有朕在，誰敢動你。」自此趙高更加肆無忌憚。
過了幾日，李斯邀同將軍馮劫和右丞相馮去疾聯名上奏二世，建議暫停阿房宮的工程，減少邊區戍守和轉輸，以緩解民憤。二世對李斯本就有怒氣，這下一觸即發。他咆哮道：「這些都是先帝開創的功業，必須繼續從事！如今我才即位兩年，就蜂盜並起，完全是因為你們鎮壓不力所致，卻想罷先帝之所為。你們身為兩朝重臣，上無以報先帝，次不為朕盡忠，還有何資格佔著丞相、將軍的位子！」說罷，下令將他們交付司法官審辦。
馮去疾、馮劫非常痛心，為了不受羞辱，不久便在獄中含恨自殺。胡亥派趙高審訊李斯父子謀反的案件，包藏禍心的趙高馬上露出了魔王般的本性。他天天嚴刑逼供，直打得李斯皮開肉綻，體無完膚；李斯實在受不住，只得招了假供。他之所以不自殺，是因為自思有雄辯之才，又是秦王朝的有功之臣；而且，自己也的確沒有謀反，說不定通過上書二世就會赦免他。可是天真的李斯哪裡知道，進諫之路已完全為趙高一黨把持，申訴書全落人了趙高手中。恣意妄為的趙高輕蔑地將書撕個粉碎：「囚犯還有資格上書！」為了堵住李斯曲嘴。他派自己的親信扮成御史(監察官)、謁者(官名，為國君掌管傳達)、侍中(官名，秦時設五人，往來殿內、東廂奏事)，輪番提審。若李斯以實情相對，則施行拷打，直到李斯堅持假供不再改口為止。後來二世真的派人來審訊他，李斯以為還是和以前一樣，就仍以假口供對之。胡亥看到口供後，以為李斯真想謀反，對趙高感恩戴德：「如果不是愛卿，朕幾乎被丞相出賣了！」等到調查「李由通盜」的使者到三川時，李由已為項梁帶領的起義軍所殺。趙高見死無對證，便又欺騙二世說已將其就地正法。
二世二年(公元前208年)七月，經過一系列精心策劃，李斯的罪名終於被趙高羅織而成，再也無法改變了。奔赴腰斬刑場的李斯，悔恨交加卻為時晚矣。當年沙丘之謀，他如果不貪求一時私利，又何至於落得今日的下場呢？胡亥的昏庸，趙高的陰毒，都是他始料不及的。這位功過參半的丞相；臨死前已敏銳地嗅到了秦必亡的氣息：「今反者已有天下之半矣，而心尚未寤也，而以趙高為佐，吾必見寇至咸陽，麋鹿游於朝也。」大秦的氣數，在胡亥與趙高的統治下，已喪失殆盡。