嘉慶元年(1796)，乾隆皇帝舉行禪位大典，把皇位傳給皇十五子嘉親王顒琰，自己則當上了太上皇。但是，乾隆並沒有放棄權力，規定凡遇軍國大事、用人行政之大端都要親自過問，和珅也就仍然得以專權。但形勢畢竟有了變化，和珅當然也有所擔心，害怕嘉慶日後會處治他，於是採取了相應的對策。首先，他極力限制嘉慶培植、任用自己的人。
嘉慶即位後，他的老師時任廣東巡撫的朱珪進頌冊，本來很正常，和珅卻在乾隆面前告了朱珪一狀，大加指摘，乾隆未予理睬。不久，乾隆準備召朱珪回京，升任大學士，和珅感到這是對自己的極大威脅。當嘉慶寫詩向老師表示祝賀時，和珅便迫不及待地拿著尚未寫完的詩稿，向乾隆告嘉慶的狀，誣稱「嗣皇帝欲市恩於師傅」。
這一次，乾隆生氣了，問身旁的軍機大臣董誥：「這在法律上屬於什麼行為？」幸虧董誥跪諫：「聖主無過言」，乾隆才作罷。但是，朱珪內召升用一事終於寢命未發，而且和珅隨即又找了個借口鼓動乾隆把已任兩廣總督的朱珪降調為安徽巡撫。後來，朱珪先後升授兵部尚書和吏部尚書，本應回京供職，但和珅始終不簡放新任安徽巡撫，使朱珪只得繼續署任，不能交卸。同時，和珅又將其老師吳省蘭派到嘉慶身邊，名義上是幫助嘉慶整理詩稿，實則監視嘉慶的言行。
嘉慶皇帝城府很深，他知道只要太上皇乾隆還活著，就動不了和珅，而且和珅在很大程度上可以左右乾隆的旨意，弄不好反而於己不利，所以他韜光養晦，事事順從太上皇，不發表自己的見解，政事不做任何更張，實際上就是容忍和珅繼續專權，只把和珅的一舉一動看在眼裡，卻絲毫不動聲色。當有人向他說和珅不好時，他反而批評說，我正要依靠和珅來治理國家，你們為什麼要反對他呢？甚至有事要奏明乾隆，嘉慶也有意托和珅代奏，表示對和珅充分信任。經過一段時間的相互試探，嘉慶終於將和珅麻痺了。
嘉慶二年(1797)，領班軍機大臣阿桂病故，和珅順理成章地成了領班軍機大臣。這時，大學士王傑因看不慣和珅已稱病告退，董誥丁憂回了老家，和珅在軍機處說一不二，可以任意呼風喚雨了。加之，乾隆日益老邁，記憶力下降，「昨日之事，今日輒忘，早間所行，晚或不省」。和珅出納帝命，口銜天憲，頤指氣使，為所欲為，「封擅甚於前日，人皆側目，莫敢誰何」。
但是，盛極而衰，和珅的好運已經到頭了。一進入嘉慶朝，和珅就接二連三地遭受家庭的不幸。嘉慶元年七月，被和珅視若掌上明珠的次子才兩歲就夭折了。一個月後，其情同手足的弟弟和琳在貴州軍營染受瘴氣身亡，使和珅如失臂膀，打擊很大。次年，和珅又添新痛，他唯一的孫子又夭折了。到了嘉慶三年二月，結髮妻子馮氏也撒手而去，和珅雖姬妾如雲，但與馮氏感情很深，他曾寫下多首詩悼念亡妻，其中有「今日我哭伊，他年誰送我」之句。斯言如讖，在連續三年家中死去四個親人後，和珅本人的死期也不遠了。
嘉慶四年正月初三日(1799年2月7日)辰刻，八十九歲高齡的乾隆壽終正寢，和珅的靠山頃刻間倒下了，嘉慶已經無所顧忌了。但是，嘉慶沒有馬上對和珅動手，當天還任命和珅與睿親王淳穎等一起總理喪儀大事。不過，也就在同一天，嘉慶在悲痛忙亂之中仍不忘傳旨召他的老師朱珪即速回京，就已經發出信號了。
初四日，嘉慶專門發了一道上諭，譴責前方鎮壓白蓮教起義的將帥「惟思玩兵養寇，藉以冒功升賞」，矛頭已直指後台的和珅。當天，即突然解除了和珅、福長安的軍機大臣之職，命其晝夜在大內守靈，不許出入，隔斷二人與外界的聯繫，將其軟禁在宮中。
初五日，給事中王念孫、御史廣興等紛紛上疏，彈劾和珅種種不法情狀，這可能是經嘉慶特別授意的。
初八日，在公佈太上皇乾隆遺詔的同時，嘉慶宣佈革除和珅、福長安的一切職務，交由刑部收監，並命成親王永 、儀親王永璇、額附拉旺多爾濟、定親王綿恩及大學士劉墉、董誥，兵部尚書慶桂等負責查抄其家產，會同審訊。
十一日，在初步查抄、審訊後，嘉慶宣佈了和珅的二十大罪狀，主要有欺君罔上、壓擱軍報、任用私人、僭越制度、貪婪聚斂等，並通報各省督撫，命其討論定罪，也就是要他們都表個態。嘉慶在上諭中處處譴責和珅獲罪於先皇乾隆，那麼在大喪期間處置這位先皇的寵臣也就名正言順了。
正月十六日，直隸總督胡季堂議覆奏折首先上達，折中稱「和珅喪心病狂，目無君上，蠹國病民，貪黷*，真一無恥小人」，請皇上「特頒諭旨，立將和珅照大逆律押赴市曹，凌遲處死」。嘉慶御批：「在京文武三品以上官員並翰詹科道悉心妥議具奏」，若有不同意見，「自行封奏亦可」。實際上，就是以此折定下了基調。同時，嘉慶又發佈了一道上諭，重申和珅的二十大罪狀，並有所補充。
正月十八日(1799年2月22日)，在京文武大臣會議，奏請將「和珅照大逆律凌遲處死，福長安照朋黨擬斬，請即行正法。」嘉慶表示，和珅罪有應得，怎麼處治都不過分，但考慮到他曾任首輔大臣，為國體起見，於萬無可貸之中引入議親議貴之條，免其肆市，加恩賜令自盡。福長安改為斬監候，但要讓他在牢房裡跪視和珅自盡。就這樣，剛剛親政的嘉慶，僅用半個月的時間就把和珅這位盤踞廟堂數十年的先朝寵臣收拾掉了。
首惡既除，嘉慶馬上收兵。除和珅的親信伊江阿、吳省欽等人受到處分外，嘉慶下令對其餘由和珅保舉陞遷或曾對和珅賄賂奉迎者均不予追究株連，免興大獄，保證了政局的穩定。
處決和珅以後，各地督撫議覆的奏折才陸續到達。這些督撫大員不論平日與和珅關係親疏，都知道和珅已難逃一死，因此除兩廣總督吉慶、雲南巡撫江蘭稍涉含混外，其餘都稱和珅罪大惡極，應立正典刑。嘉慶在對這些奏折的御批中多次表白自己處置和珅乃迫不得已，「朕不得已之苦衷，天下臣民當共知耳」，「此事實不容已。知我非我，自有公論」。其中，在江西巡撫張誠基奏折上的批示最為明白不過：「朕若不除和珅，天下人只知有和珅，不知有朕」。嘉慶感到，和珅對神聖的君權構成了威脅，就只有毫不留情地剷除他。
但是，和珅貪名太甚，後世談論更多的則是他的財富。那麼，和珅的家產到底有多少呢？對此傳說不一。有人說其抄沒家產估計值銀二億二千萬兩，此說影響最大，甚至被一些學者在研究中採用。《清稗類鈔》竟稱「籍沒家產，至八百兆有奇」，即八億兩以上。這顯然是不可能的，當時全國的財政收入每年也只有七千萬兩左右，和珅再貪，也不可能在二十餘年裡聚斂到相當於全國十幾年財政收入總和的財富。
根據現存檔案統計，和珅被抄家時，除抄沒的各處住宅、花園外，共抄出各色銀三百餘萬兩(折合庫平銀二百八十三萬餘兩)，金三萬二千餘兩，各處土地一千餘頃即十餘萬畝，各處收租房屋一千餘間，當鋪、銀號多處，以及各種珠寶、衣物等，其家產總值約近一千萬兩。這與上諭所講基本吻合，雖然在辦理過程中，嘉慶指示「不必過於株連搜求」，但也不可能有多少遺漏。
和珅能夠長期把持朝政，權傾中外，千方百計地聚斂起巨額家產，富甲天下，靠的是乾隆非同尋常的恩寵。一旦失去了乾隆這一靠山和寄主，不可一世的和珅也就成了斷了線的風箏。當和珅待罪獄中，對著窗外元宵之夜的明月，曾感悔賦詩「對景傷前事，懷才誤此身」，但到底是誰誤了他呢？
據說和珅性格詼諧，愛開玩笑，不料最終他和自己開了一個最大的玩笑，其絕命詩云「五十年來夢幻真」——一場夢而已。