隆慶六年，明穆宗突然中風駕崩，子朱翊鈞繼位，是為神宗，改元萬曆。 由於萬曆帝年幼，於是由太后攝政。重臣高拱由於與太后信任的宦官馮保對抗而被罷官，相反張居正得到馮保的鼎力支持。
張居正輔政十年，推行改革，在內政方面，提出了「尊主權，課吏職，行賞罰，一號令」，推行考成法，裁撤政府機構中的冗官冗員，整頓郵傳和銓政。經濟上，清丈全國土地，抑制豪強地主，改革賦役制度，推行一條鞭法，減輕農民負擔。洪武年間，全國耕種田地有八百五十萬零七千六百卅二頃。到了弘治十五年(1502年)降低到四百二十二萬八千零五十八頃。
而萬曆九年經過張居正的治理後達到七百零一萬三千九百七十六頃。軍事上，加強武備整頓，平定西南騷亂，重用抗倭名將戚繼光總理薊、昌、保三鎮練兵，使邊境安然。張居正還啟用潘季馴治理黃河，變水患為水利。同時張居正嚴懲貪官污吏，裁汰冗員。
張居正變法後，萬曆初年呈現出太平盛世的景象，史稱萬曆中興。張居正逝世之後，中興之象消失。明王朝從此走上了衰敗之路。