闖王李自成最後失敗的真正原因一直是個謎。百餘年來，專家們也是仁者見仁智者見智，有說敗於不得人心的，有說敗於驕傲自滿的，有說敗於腐化墮落的，有說敗於紅顏禍水的，等等，都不能令人信服。因為這些答案都不能解釋一個問題：佔領北京時，李自成的軍隊浩浩蕩蕩一百餘萬，為何進京四十天後部隊竟然突然間失去了戰鬥力——遇清軍一觸即潰，兵敗如山倒，而且從此一蹶不振？
是李自成的百萬大軍的軍紀渙散嗎？非也。李自成治軍有方，義軍的組織性很強。是這支龐大的軍隊的物質力量跟不上嗎？非也。李自成大軍在北京通過肅貪追贓搞到了七千萬兩銀子，相當於明朝的十年稅收，至少可以在幾年裡實施「迎闖王不納糧」而更深得民心，他有足夠的財力可支撐他龐大的軍隊。
這就奇怪了，軍費奇缺時李自成尚且能屢敗屢戰組織起百萬大軍，財大氣粗後為何反而失去戰鬥力？為何撤出北京後再未組織起一次像樣的戰鬥？要知道不屈不撓是李自成的顯著特點，以前的好幾次戰役他都全軍覆沒，一次只剩下十八人，一次只剩下五十多人，可李自成硬是憑著堅忍不拔的意志，東山再起，最後擁兵百萬打進北京滅了大明。那麼，進京後，是什麼讓李自成的元氣喪盡？這個謎底究竟是什麼？長期以來一直撩撥著筆者的心弦。閱過《歷史研究五十年論文集》中曹樹基的有關科學論證一文後，筆者一下子豁然開朗了：原來李自成並非敗於滿清，而是敗於當時肆虐橫行的鼠疫！
明朝末年流行鼠疫，李自成進京前後，北京周邊地區流行鼠疫，有一些文獻對此有記載。鼠疫是一種烈性傳染病，致病源為鼠疫桿菌。主要傳播於人——跳蚤——鼠之間。其特徵是淋巴結腫大，死者膚色發黑。研究表明，鼠疫每次傳到一個新地區時，由於當地人和鼠以及跳蚤都沒有抵抗力，其死亡率高、傳染性強。死亡率高於百分之五十。有文獻說，七世紀歐洲首次鼠疫流行死亡率超過百分之七十。可見，鼠疫是一種極易流行的、傳染死亡率很高的且很難控制的可怕疾病。
李自成軍於農曆三月進抵北京，有關文獻記載崇禎十六年(1643年)秋鼠疫已出現在北京一帶，只因冬天氣溫低，鼠疫傳播變緩，三月春暖花開，桃紅杏白，跳蚤、老鼠開始趨向活躍，大規模的鼠疫暴發。由於鼠疫的傳染死亡率很高，崇禎的御林軍短時間內失去戰鬥力毫不奇怪。李自成因此未遇大戰就佔領了北京。李自成大軍進京後感染了鼠疫，自然戰鬥力也大減，當然打不過清兵——儘管其數量遠低於自己。並且敗兵因此成了鼠疫傳染源——文獻記載「賊過處皆大疫」。因此李自成雖然此時財雄天下，可以大規模招兵買馬，但新兵入伍即染鼠疫失去戰鬥力，兵力再多也沒用，始終無法抵擋滿清的虎狼之師。鼠疫蔓延軍營，且長時間無法擺脫，李自成的精神遭受毀滅性打擊，因此痛失江山並一蹶不振，「無可奈何花落去」。
由於軍人是集體生活，所以鼠疫流行對古代軍人的打擊是毀滅性的。歐洲14世紀暴發鼠疫，死亡兩千五百萬人，其中有許多是軍人。李自成的百萬大軍在十分肆虐的鼠疫面前，幾乎是束手無策，只能坐以待斃。
那麼，為什麼清兵就沒患鼠疫呢？歐洲人在研究十四世紀歐洲鼠疫時從留下的壁畫及文字中發現，在鼠疫大流行中只有騎兵倖免於鼠疫。於是得出結論：鼠疫經跳蚤傳播，跳蚤討厭馬味，所以騎兵不易被鼠疫傳染！眾所周知，八旗鐵騎威震四方，清兵主要由騎兵組成，所以是不會傳染上鼠疫的。儘管只有十幾萬軍隊，但未患鼠疫的清軍戰鬥力自然在深受鼠疫困擾的李自成大軍之上(雖然其數量遠遠大於清軍)。
鼠疫是當時中國人不瞭解的新型烈性傳染病，無人瞭解、無法救治，在這種自然條件下，李自成的失敗不可避免。在漢滿的軍事博弈中，鼠疫幫了滿清的大忙。李自成的百萬大軍就這樣土崩瓦解於小小的鼠疫，估計這位雄才大略的起義領袖慘敗致死時也留下了「天亡我也」的一聲歎息。