秦王政三十七年（前210年）十月癸丑，秦始皇開始了他的第5次大規模巡遊。這也是他的最後一個巡遊。此次巡遊由左丞相李斯隨從，秦始皇的小兒子胡亥請求隨行也得到始皇允許。第二年七月，意氣風發、一路歌功頌德的秦始皇在到達平原津的時候卻突生變故。當巡遊車隊行走在沙漠之時，由於旅途勞累、身體疲憊再加上氣候炎熱等因素，秦始皇突然一病不起，此後不久，秦始皇駕崩。
巡遊途中的秦始皇真的是病死的嗎？當前史學界有兩種不同觀點，一說是死於疾病，而另一說是死於他殺。
認為秦始皇死於疾病的人，是依據《史記》中《秦始皇本紀》、《李斯列傳》、《蒙恬列傳》等多處提及秦始皇死因的印證。由《史記》可知，秦始皇自幼就有疾病，體質較弱，而秦始皇本人又異常勤奮，國家大事事無鉅細都要由其親自裁決。秦始皇親政以來，更是規定每日要批閱文書多達120斤，處理不完規定的數量就不休息。秦始皇的這些工作即使是在巡遊途中也沒有改變。因此，有很多歷史學家認為，秦始皇死於舟車勞頓、身體疲憊、氣溫炎熱等引發的疾病的說法是合理的。
上述觀點被有些學者推翻。他們也以《史記》中的《李斯列傳》、《蒙恬列傳》等記載為依據，認為秦始皇之死值得推敲。他們認為，在史籍中並沒有發現秦始皇患有暗病宿疾的記載，他的身體一向健壯。典型的例子是，秦王政二十年（前227年）荊軻行刺秦始皇的時候，秦始皇在驚慌中還能掙脫衣袖，繞著柱子逃跑，始終沒讓荊軻追上。另外，秦始皇在平原津得病之後，又走了140多千米到達沙丘。種種跡象表明，秦始皇即使得病，也不至於到駕崩的地步。
在秦始皇離奇死亡的疑問中，很多學者把懷疑的目光投向了秦始皇身邊的隨從趙高。趙高在秦始皇病重和死後的種種表現，使人不得不懷疑秦始皇的死與趙高有關。可以說，趙高在秦始皇駕崩之後的行為是密謀已久的，這在他從秦始皇身邊遣走蒙毅的舉動上可以得到印證。
當時，蒙恬正領兵30萬隨扶蘇駐防上郡，遣走蒙毅，也就是去掉了扶蘇的耳目。而秦始皇在沙丘養病，也給趙高提供了一個謀殺的機會。他扣壓秦始皇詔書未發，正是要找機會說服胡亥和李斯，矯詔殺扶蘇。但是詔書不能扣壓太久，一旦始皇病情好轉，得知詔書未發，趙高必獲死罪。另外，如果他沒有把李斯說服，李斯轉向始皇告發，那麼趙高也要被處死。
種種分析都可得出這樣的推理：趙高在扣壓詔書的一刻起，就與秦始皇不能同活。由以後歷史的發展來看，趙高的最終目的是要坐在皇帝的寶座上，這也為他謀殺秦始皇提供了動機。
不管怎樣，毋庸置疑的是，這場秦朝皇位之爭是宦官趙高精心籌劃的。而那些秦始皇種種死亡原因的分析都僅僅是推理，其真正的死因也許只有等到秦始皇陵開啟的那天才有可能被揭曉。