早年經歷
宇文述本姓破野頭，其先主因在鮮卑族俟豆歸時當僕人，便隨主人改姓為宇文。宇文述的父親宇文盛，北周時因有戰功而位至上柱國。
宇文述年少時就很驍勇，熟習弓馬。北周武帝時，宇文述因父親宇文盛的軍功，開始擔任開府。宇文述生性謙恭嚴密，北周權臣、大塚宰宇文護非常喜愛他，因此讓他以本官身份擔任自己的親信。
北周武帝除掉宇文護，自己掌握政權後，召宇文述擔任左宮伯，累功升任英果中大夫，賜封爵位博陵郡公，不久改封濮陽郡公。
擊敗叛軍
北周大象二年(580年)五月十一日，周宣帝宇文贇病死。周靜帝宇文衍年幼，左丞相楊堅專政。楊堅為預防北周宗室生變，穩固其統治權力，以千金公主將嫁於突厥為辭，詔趙、陳、越、代、滕五王入朝;因尉遲迥(北周文帝宇文泰外甥)位望素重，恐有異圖，遂以會葬宣帝為名，詔使其子尉遲惇召尉遲迥入朝;並以韋孝寬為相州總管赴鄴取代尉遲迥。
六月，尉遲迥恐楊堅專權對北周不利，公開起兵反對楊堅。時楊堅挾幼帝以號令中外。結好并州李穆，送千金公主與突厥和親，以消除北方之患;加強洛陽守禦，作為進討尉遲迥的戰略基地;並令計部中大夫楊尚希先發精兵3000人鎮守潼關，防其偷襲。七月十日，楊堅調發關中兵，令韋孝寬為行軍元帥，率軍討伐尉遲迥。宇文述以行軍總管率步騎3000，從韋孝寬擊之。
七月末，大軍自洛陽進駐河陽(今河南孟縣南)。尉遲迥部將李俊正圍攻懷州(治野王，今河南沁陽)，宇文述奉韋孝寬之命將其擊破，遂率軍東進至永橋鎮(今河南武陟西南)東南。隨即宇文述又與諸將在武陟之戰中擊敗尉遲惇，宇文述在作戰中衝鋒陷陣，俘敵甚眾，每戰有功。平亂之後，宇文述被破格拜上柱國，進爵褒國公，賜縑三千匹。
戰功卓越
時陳永新侯陳君范自晉陵(今江蘇常州)投奔蕭瓛，與其合軍共拒宇文述軍。見宇文述軍至，蕭瓛懼，遂在晉陵城東立柵設營，又絕塘道，並派部將王褒守禦吳州(治今江蘇吳縣)，自率大軍進入太湖，欲從背後襲擊宇文述軍。
宇文述率軍擊破晉陵城東敵軍營柵，隨即回兵攻打蕭瓛，大敗蕭瓛所部，斬蕭瓛司馬曹勒叉。另派兵一部襲陷吳州，王褒棄城逃走。蕭瓛收拾餘部退保包山(今太湖中洞庭西山)，又被燕榮率水軍擊破。蕭瓛帶領左右數人藏於民家，被人抓獲。隨後，宇文述率軍進至奉公埭(今浙江紹興附近)，蕭巖、陳君范以會稽(今浙江紹興)降隋。蕭瓛、蕭巖被送往長安斬首。宇文述平定三吳(今江蘇太湖以東以南和浙江紹興等地)之地，為日後統一嶺南奠定了基礎。宇文述因功拜一子開府，賜物三千段，拜安州總管。
擊滅陳朝
北周大定元年(581年)二月，大丞相楊堅受禪登基，是為隋文帝，並改元開皇。開皇初，宇文述拜右衛大將軍。
為擊滅陳朝，統一南北，隋文帝於開皇八年(588年)十月集中水陸軍51.8萬，東至大海，西到巴、蜀，旌旗舟楫，橫亙數千里，自長江上游至下游分為8路攻陳。宇文述任行軍總管，領兵3萬準備南渡。
十二月，隋軍發起進攻。開皇九年(589年)正月十七日，宇文述率所部3萬人渡江，當時韓擒虎、賀若弼兩軍夾攻丹陽，宇文述進佔石頭(今南京城西清涼山)，以為聲援。二十日，隋軍攻入建康(今南京)，俘陳後主，陳朝滅亡。
隋軍攻佔陳都建康、滅掉陳朝後，陳吳州刺史蕭瓛拒不降隋，擁兵自立，吳地人共推他為主。東揚州刺史蕭巖也據州拒降。二月初，隋文帝楊堅派字文述統行軍總管元契、張默言等率軍討伐，水陸並進。隋青州刺史落叢公燕榮率水軍從東海趕來，亦歸宇文述指揮。隋文帝下詔說：「公鴻勳大業，名高望重，奉國之誠，久所知悉。金陵之寇，既已清蕩，而吳會之地，東路為遙，蕭巖、蕭瓛，並在其處。公率將戎旅，撫慰彼方，振揚國威，宣佈朝化。以公明略，乘勝而往，風行電掃，自當稽服。若使干戈不用，黎庶獲安，方副朕懷，公之力也」。
隋朝建立
楊堅登基之後，按慣例將其長子楊勇立為皇太子，同時將其餘四子封為藩王：次子楊廣為晉王，三子楊俊為秦王，四子楊秀為蜀王，五子楊諒為漢王。時晉王楊廣鎮揚州，與宇文述交往密切，為進一步拉攏宇文述，便奏請其為壽州刺史總管。楊廣此時已有奪太子之位想法，便請請宇文述為他出謀劃策。宇文述說：「皇太子失愛已久，令德不聞於天下。大王仁孝著稱，才能蓋世，數經將領，深有大功。主上之與內宮，鹹所鍾愛，四海之望，實歸於大王。然廢立者，國家之大事，處人父子骨肉之間，誠非易謀也。然能移主上者，唯楊素耳。素之謀者，唯其弟約。述雅知約，請朝京師，與約相見，共圖廢立」。楊廣聞後大喜，當即讓宇文述帶了大量財寶進京。時為開皇二十年(600年)。
京都之行
楊約當時為大理少卿，楊素凡有所為，都先與他商量，然後再去做。宇文述回京後，多次宴請楊約，酒酣之際，宇文述拿出所帶珍奇寶玩，讓楊約觀賞。楊約為人貪財，見如此多的珍寶，愛不釋手。宇文述提出與楊約賭博，乘機將珍寶輸與楊約。楊約所得既多，便覺得有些不好意思，於是回請宇文述吃飯。席間提起諸多珍寶來，宇文述說：「此晉王之賜，令述與公為歡樂耳。」楊約大驚道：「何為者」？宇文述說：「夫守正履道，固人臣之常致，反經合義，亦達者之令圖。自古賢人君子，莫不與時消息，以避禍患。公之兄弟，功名蓋世，當途用事，有年歲矣。朝臣為足下家所屈辱者，可勝數哉！又儲宮以所欲不行，每切齒於執政。公雖自結於人主，而欲危公者固亦多矣。主上一旦棄群臣，公亦何以取庇？今皇太子失愛於皇后，主上素有廢黜之心，此公所知也。今若請立晉王，在賢兄之口耳。誠能因此時建大功，王必鐫銘於骨髓，斯則去累卵之危，成太山之安也」。楊約然其說，隨即找到楊素，楊素也有此意，聞後大喜。從此，楊素常與宇文述密謀策劃此事。
宇文述的京都之行，為楊廣奪取太子鋪平了道路。從此楊廣與宇文述的交情遠勝於他人，並將長女南陽公主許配給宇文述的次子宇文士及，前後的賞賜給宇文述的財物不可勝數。在宇文述與楊素兄弟的劃下，終於同年(600年)十一月，隋文帝下詔冊立晉王楊廣為皇太子。楊廣隨即以宇文述為左衛率。按規定，率官在當時為四品，文帝因宇文述已有高位，遂將率官提升為三品，足見文帝對宇文述的重視。
新帝即位
仁壽四年(604年)七月，隋文帝病逝，楊廣即位，是為隋煬帝。大業元年(605年)正月，隋煬帝拜宇文述為左衛大將軍，改封許國公。大業三年(607年)，又加開府儀同三司，每冬正朝會，輒給鼓吹一部。
大業四年(608年)七月，黃門侍郎裴矩遊說鐵勒進攻吐谷渾。吐谷渾戰敗，可汗伏允率部退入西平郡(治湟水，今青海樂都)境內，遣使向隋王朝請降求救。隋煬帝令宇文述兵屯西平臨羌城(今青海湟源東南)，觀德王楊雄出澆河(郡治河津，今青海貴德)，以接應吐谷渾降眾。伏允可汗見隋軍強盛，懼不敢降，又率眾西逃。宇文述遂引鷹揚郎將梁元禮、張峻、崔師等追之，在曼頭城(今青海興海北)大敗吐谷渾，殺其眾3000餘人，乘勝又攻佔了赤水城(興海東南)。吐谷渾殘部再次退守丘尼川，隋軍繼續追擊，在丘尼川再次大敗吐谷渾，俘虜其王公、尚書、將軍共200人，部落前來歸降者有10餘萬口，伏允可汗南奔雪山(今青海鄂陵湖南)。吐谷渾東西4000里，南北2000里的疆域，皆為隋朝所有，隋在此設鄯善、且末、西海、河源四郡。
大業五年(609年)，宇文述又隨隋煬帝西巡至金山(今托賴山)，登燕支山。由於地處戈壁，為防止發生意外，宇文述每次都親自率偵察兵出巡。時吐谷渾攻張掖，宇文述又率軍將其擊退。
參與朝政
回到江都宮後，隋煬帝敕宇文述與左光祿大夫蘇威常典選舉，參預朝政。宇文述當時飛黃騰達，地位與蘇威平等，而且更受隋煬帝的親愛。隋煬帝每收到各國的貢品或美食，便立即派人送往宇文述府中與之分享，以致往返送禮的人常常在路上相遇。同時宇文述也善於迎逢，「俯仰折旋，容止便辟，宿衛者鹹取則焉」。宇文述還善於精巧的構思，「凡有所裝飾，皆出人意表。數以奇服異物進獻宮掖，由是帝彌悅焉」。傳說長安城的格局，其最初的構想亦始於宇文述。
此後，宇文述更得隋煬帝的寵愛，一時權傾朝野，隋煬帝對他的話也是言聽即從。時任左衛將軍張瑾與宇文述官職相同，曾評論宇文述，偶然說出他不中聽的話時，宇文述便張目叱之，使張瑾惶懼而走，文武百官也莫敢與之相違忤。宇文述為人還貪婪卑鄙，以至「知人有珍異之物，必求取之」。一些富商大賈和隴右諸胡人的子弟爭相送金銀寶物，宇文述皆將其封官進級，並呼之為兒。從此這些人更爭相賄賂宇文述，以至金銀財寶堆積如山，數不勝數。宇文述自家後庭的寵妾美女也有數百人，家僮更達千餘人，同時還養著許多良馬。宇文述榮華富貴之盛，在當時無人能比。
討伐遼東
大業七年(612年)二月十九日，隋煬帝巡幸至涿郡(治薊縣，今北京城西南)，二十六日以高句麗不遵臣禮為由，下詔征討高句麗，命天下兵卒，不論遠近，612年春天到涿郡集中。大業八年(613年)正月，應徵士兵全部集中於涿郡，號稱兩百萬。初二，煬帝下詔命左12軍出鏤方、長岑、溟海、蓋馬、建安、南蘇、遼東、玄菟、扶余、朝鮮、沃沮、樂浪等道，右12軍出粘蟬、含資、渾彌、臨屯、侯城、提奚、蹋頓、肅慎、碣石、帶方、襄平等道，分水、陸兩路向高句麗發起進攻。宇文述被任命為扶餘道軍將。臨行前，隋煬帝對宇文述說：「禮，七十者行役以婦人從，公宜以家累自隨。古稱婦人不入軍，謂臨戰時耳。至於營壘之間，無所傷也。項籍虞姬，即其故事」。宇文述遂攜帶家眷出征。
三月，隋軍強渡遼水，在遼水(今遼河)東岸大敗高句麗軍，死者萬計，並乘勝進圍遼東城(今遼寧遼陽市)。五月，高句麗軍幾次出戰受挫，乃嬰城固守。每當情況危急、城池將陷時，守軍便聲言請降。因煬帝在出征前曾下令：「凡軍事進止，皆須奏聞待報，毋得專擅」，「高麗若降，即宜撫納，不得縱兵」。是故諸將只得停止進攻，派人馳報隋煬帝。待煬帝旨令傳回軍中，高句麗守軍已將城池加固，防禦調整完畢，即拒降，隋軍不得不重新開始攻城，如是者再三，煬帝仍不醒悟，致使遼東城久攻不破。隋軍長期頓兵堅城之下，人困馬乏，士氣和戰鬥力大減。
六月十一日，隋煬帝親至遼東城南觀戰，斥責諸將不肯效命，親督諸軍繼續攻城，同時命宇文述、右翊衛大將軍於仲文、左驍衛大將軍荊元恆、右翊衛將軍薛世雄、左屯衛將軍辛世雄、右御衛將軍張瑾、右武侯將軍趙孝才、涿郡太守檢校左武衛將軍崔弘升、檢校右御衛虎賁郎將衛文升等率9軍共30.5萬人，自懷遠鎮(在今遼寧遼中附近)渡遼水，越過高句麗諸城，向鴨綠水挺進，與水軍配合攻打平壤。
戰情艱辛
宇文述等9軍自懷遠、瀘河二鎮出發時，令全軍士卒攜帶百日糧秣，加上排甲以及衣資、戎具、火幕等器具，每人負擔3石以上，無法承受。軍卒們不敢違背「遺棄米粟者斬」的命令，在晚上宿營時，於幕帳中挖坑掩埋。待9路軍馬行至半路時，糧草已所剩無幾了。宇文述欲還師，諸將多異同，宇文述又拿不準隋煬帝的心思，猶豫不決。
時高句麗大臣乙支文德來詐降。出征前，宇文述與於仲文曾領受密旨捉拿乙支文德，二人準備將其扣壓。但於仲文等聽了尚書右丞劉士龍的話，放跑了乙支文德，既而又反悔，害怕煬帝怪罪，便決定以精銳追乙支文德，可以立功。宇文述堅決不同意。於仲文怒道：「將軍仗十萬之眾，不能破小賊，何顏以見帝！且仲文此行也，固無功矣。」宇文述也厲聲說：「何以知無功？」於仲文又說：「昔周亞夫之為將也，見天子軍容不變。此決在一人，所以功成名遂。今者人各其心，何以赴敵」！當初隋煬帝因於仲文長於謀略，便派其為諸軍咨稟節度，所以才有此言。宇文述聞後，內不自安，不得已而從之，隋軍乃渡過鴨綠水。
乙支文德見隋軍將士面帶饑色，遂繼續採取疲敵戰術。每與隋軍交戰，一觸即退，使隋軍一日之內連獲7次小勝。隋軍為暫時的勝利所迷惑，被高句麗軍誘渡過薩水(今朝鮮清川江)，深入到距平壤只有30里的地方，依山為營。
乙支文德又遣使詐降，聲稱：「若旋師者，當奉高元朝行在所」。宇文述鑒於將士疲勞已極，不可再戰，平壤城又險固難攻，便順其詐，答應還師。後撤的隋軍編成方陣行進，沿途不斷遭到高句麗軍的四面襲擊，只得且戰且退。七月二十四日行至薩水，高句麗軍乘隋軍半渡時，即向後軍發起猛攻，擔任後衛的辛世雄戰死，其餘諸軍皆潰，倉皇逃竄。高句麗軍乘勝追擊，宇文述等退到遼東城，據說僅剩2700餘人，物資器械損失殆盡。隋煬帝見大勢已去，乃於七月二十五日率軍撤退。在平壤附近海域待機的來護兒水軍，亦急忙從海路退回。
戰敗入獄
因此次攻作戰大敗而歸，隋煬帝大怒，遂將宇文述下獄。宇文述因平時得寵於隋煬帝，並且其子宇文士及娶隋煬帝之女南陽公主，所以隋煬帝不忍誅殺宇文述。十一月，隋煬帝將宇文述與於仲文等皆除名為民，並斬劉士龍以謝天下。
隋煬帝不甘心第一次征高句麗的失敗，於大業九年(613年)正月，下詔再征天下兵集於涿郡，並募民為驍果，置折衝、果毅、武能、雄武等郎將率領之。並命刑部尚書衛玄等輔佐代王楊侑留守西京長安。
官復原職
隋煬帝為派得力的將領出征高句麗，遂於二月下詔，將宇文述官復原職，待之如初。詔曰：「宇文述以兵糧不繼，遂陷王師;乃軍吏失於支料，非述之罪，宜復其官爵」。不久又加開府儀同三司。
三月初四，隋煬帝從洛陽出發，再次御駕親征高句麗。行至黎陽(今河南浚縣東北)，留禮部尚書楊玄感於此督運糧草。四月二十七日，隋煬帝的車駕渡過遼水。二十九日，隋煬帝命宇文述和上大將軍楊義臣率軍由北路疾趨平壤。煬帝親率主力進圍遼東城(今遼寧遼陽)，並派左光祿大夫王仁恭領兵出扶余道進攻新城(今遼寧撫順北)。由於隋軍兵強馬壯，計劃周密，準備充分，所以作戰非常順利。正當遼東城指日可下之際，楊玄感忽然在黎陽起兵反隋，隋煬帝大驚，乃於六月二十八日夜二更密令諸將撤軍，並令宇文述率軍急赴河陽，發諸郡兵討楊玄感。
鎮壓叛亂
楊玄感是楊素之子，好讀書，善騎射，為官嚴正，甚得時人尊敬。楊玄感見隋煬帝率隋軍主力遠在遼東前線，後方兵力空虛。於是，便抓住取隋代之的這一良機，於六月起兵反隋。
由於楊玄感採取了長期屯兵堅城之下的失策戰略，使隋軍得以及時回軍。宇文述和右侯衛將軍屈突通馳援東都。在東萊的來護兒也停止進攻高句麗，還師西進，對包圍洛陽的楊玄感形成反包圍態勢。楊玄感軍處於四面受敵的不利局面。楊玄感知隋軍援軍將至，心懼。七月，屈突通引兵屯河陽，宇文述繼之。二十日，楊玄感接受李子雄、李密的建議，解除了對東都的包圍，率軍西進，準備奪取關中。至弘農宮(在今河南陝縣)，被弘谷太守楊智積用計牽制，耽誤了寶貴的三天時間。及楊玄感軍到達閿鄉(今河南靈寶西北文鄉)時，宇文述與刑部尚書衛文升、左御衛將軍來護兒、右侯衛將軍屈突通等各路隋軍將其追上，楊玄感且戰且退，一日內三敗。
八月初一，隋軍與楊玄感在皇天原(即董杜原，在今河南靈寶縣西北)列陣決戰，宇文述與來護兒列陣當其前，遣屈突通以奇兵擊其後，大破之，楊玄感僅率10餘騎逃往上洛(今陝西洛南東南)。楊玄感自知大勢已去，乃命楊積善將其殺死，楊玄感起兵遂被鎮壓。宇文述因功被賜物數千段。
奉命東征
隋煬帝鎮壓楊玄感叛亂後，不顧內外危機四伏，於大業十年(614年)二月二十日，煬帝下詔再次徵召全國軍隊，百道俱進，三征高句麗。宇文述又奉命東征，但軍至懷遠而還。
大業十一年(615年)八月，隋煬帝出塞北巡，於雁門為突厥始畢可汗(咄吉)幾十萬騎兵所圍，時雁門守軍僅萬餘人。宇文述勸隋煬帝率數千精銳輕騎突圍，但此舉遭到了眾人的反對。納言蘇威說：「城守則我有餘力，輕騎乃彼之所長，陛下萬乘之主，豈宜輕動！」民部尚書樊子蓋說：「陛下乘危徼幸，一朝狼狽，悔之何及！不若據堅城以挫其銳，坐征四方兵使入援。陛下親撫循士卒，諭以不復征遼，厚為勳格，必人人自奮，何憂不濟！」內史侍郎蕭瑀認以：「突厥之俗，可賀敦預知軍謀;且義成公主以帝女嫁外夷，必恃大國之援。若使一介告之，借使無益，庸有何損。又，將士之意，恐陛下既免突厥之患，還事高句麗，若發明詔，諭以赦高句麗、專討突厥，則眾心皆安，人自為戰矣」。由於眾人的一至反對，隋煬帝沒有聽宇文述之言，最終得以解圍。
察言觀色
九月，隋煬帝車駕至太原，大臣們多勸隋煬帝回京師，隋煬帝面有難色。唯獨宇文述善於察言觀色，便說：「從官妻子多在東都，便道向洛陽，自潼關而入可也。」隋煬帝從之。十月，隋煬帝至東都。
大業十二年(616年)七月，江都新作龍舟成，送至東都，宇文述看出隋煬帝還想巡遊，便提議到江都遊玩，隋煬帝聞後大悅。是月，隋煬帝至江都，在此盡情玩樂。
不久，宇文述一病不起，隋煬帝不斷派人探問病情，並打算親自去看望，後被大臣苦勸乃止。隋煬帝遂遣司宮魏氏問宇文述：「必有不諱，欲何所言？」時宇文述二子宇文化及、宇文智及都因罪被削職為民，閒在家中。宇文述此時對魏氏說：「化及臣之長子，早預籓邸，願陛下哀憐之。」隋煬帝聞後潸然淚下，道：「吾不忘也」。
去世追贈
大業十二年十月初六日(616年11月20日)，宇文述去世，隋煬帝為之罷朝，並贈司徒、尚書令、十郡太守，班劍四十人，轀京車，前後部鼓吹，謚號恭，隋煬帝令黃門侍郎裴矩祭以太牢，鴻臚監護喪事。