在李世民奪取皇位繼承權的兵變中，長孫無忌稱得上是首功之人。在醞釀政變時，他態度堅決，竭誠勸諫；在準備政變時，他日夜奔波，內外聯絡；在政變之時，他不懼危難，親至玄武門內。所以唐太宗至死不忘長孫無忌的佐命之功，臨死前仍對大臣們說：「我有天下，多是此人之力。」
李世民成了皇太子後，長孫無忌被任命為太子左庶子。不久李淵把帝位讓給了李世民，長孫無忌升為左武侯大將軍，後任吏部尚書，晉封齊國公，實封一千三百戶。唐太宗幾次要任命長孫無忌為宰相，但長孫皇后一再說：「妾備位椒房，家之貴寵極矣，誠不願兄弟復執國政。」她提醒太宗要吸取漢朝呂氏、霍氏等專權的教訓，長孫無忌自己也要求遜職，但太宗不聽，拜長孫無忌為宰相，任命他為尚書右僕射。為唐太宗奪取皇位，長孫無忌確實立有殊功，但擔任宰相，他的才能似乎還不夠。不能說長孫無忌不喜歡權勢，但他為人謹慎小心，注意避免嫌疑，不像歷史上許多外戚，依恃女兒或姐妹「椒房之寵」，肆無忌憚地攫取權力。他以盈滿為戒，懇請太宗批准他辭去宰相要職，長孫皇后也為之請求，太宗不得已，讓他辭去了尚書右僕射，而拜開府儀同三司。這一年，唐太宗在文武大臣的陪護下，親至長安西郊祭祀，起駕返回時，特令長孫無忌與司空裴寂二人升用金輅以示寵幸。貞觀五年（631年），長孫無忌與房玄齡、杜如晦、尉遲敬德四人，以元勳封每人一子為郡公。貞觀七年，太宗冊書，任命長孫無忌為司空，無忌堅決推辭不受，太宗不准，還特意寫了一篇《威鳳賦》，賜給長孫無忌，追思創帝業之艱難和長孫無忌的佐命之功。
唐太宗認為把朝廷要職授予長孫無忌，不是因為他是皇后的哥哥，而是鑒於他的才行。長孫無忌在玄武門兵變中表現出不凡的才能與膽識，太宗即帝位後，在一些重大事務上也發揮了重要的作用。如貞觀元年時，突厥因天災人禍，內部矛盾激化，多部反叛，實力大衰，朝廷中許多大臣請求乘機出兵攻打突厥，但唐與突厥不久前剛訂立盟約，太宗有些猶豫。長孫無忌說：「虜（突厥）不犯塞而棄信勞民，非王者之師也。」認為「今國家務在戢兵，待其寇邊，方可討擊。彼既已弱，必不能來。若深入虜廷，臣未見其可。且按甲存信，臣以為宜」。唐太宗採納了他的意見，放棄了馬上出兵的打算。又如，唐太宗十分仰慕周代的分封制，不顧許多大臣（如魏征、李百藥、顏師古等）的反對；貞觀十一年，詔令以荊州都督荊王元景為首的二十一名親王為世襲刺史，以趙州刺史長孫無忌為首的十四名功臣為世襲刺史。唐太宗正式下詔，一般大臣不敢再諫，但侍御史馬周和太子左庶子於志寧仍冒死諫諍，唐太宗根本不聽。最後，是以長孫無忌為首的被封功臣呈遞了抗封的表文，長孫無忌又通過自己的兒媳長樂公主再三向唐太宗請求，說：「臣披荊棘事陛下，今海內寧一，奈何棄之外州，與遷徙何異！」唐太宗才不得不「詔停世到刺史」。
可見，長孫無忌是有一定膽識和才能的。但他在貞觀朝權重無比、恩寵無匹的特殊地位，是否與他是唐太宗的妻兄有關，對此歷史學家紛說不一，可以肯定的有兩點；一是在唐太宗內心深處，長孫無忌最可信賴，在這一點上，不但被提拔於仇敵手下的魏征不能與之相比，就是秦府舊人、名相房玄齡也稍有遜色；二是長孫無忌身兼外戚和元勳的雙重身份，比較注意避嫌，與歷史上某些驕橫外戚絕不相同。貞觀十二年，唐太宗親幸長孫無忌府第，十六年，拜長孫無忌為司徒，十七年，唐太宗將二十四位有特殊功勳的大臣圖形於凌煙閣，以彰其功，長孫無忌排在第一位。綜觀，長孫無忌是唐太宗推心置腹的忠臣良佐，是對貞觀朝有特殊貢獻的人物，這是他的主要方面。但是，他在對待君主、處理與唐太宗的關係上，也有明顯的局限。
貞觀後期，唐太宗心驕志滿，魏征多次提出批評勸告，唐太宗口頭接受，行動難改，許多大臣都阿諛奉承，歌功頌德，這些人中也包括長孫無忌。貞觀十八年四月，唐太宗幸臨太平官，對侍從的大臣們說：「人臣順旨者多，犯顏者少，今朕欲自聞其失，諸公其直言無隱。」這應該是勸諫唐太宗的良機，但長孫無忌等人卻違心地說：「陛下無失。」當時，只有劉洎和馬周談了太宗的過失。同年八月，太宗對長孫無忌說：「人苦不自知其過，卿可為朕明言之。」又一次令長孫無忌談自己的過失。長孫無忌說：「陛下武功文德，臣等將順之不暇，又何過之可言。」唐太宗當即就指出這是「曲相諛悅」。唐太宗晚年不好直言，難得徵求大臣們意見，長孫無忌卻以阿諛代替忠諫，這是他作為名臣良佐的缺陷。