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崇禎十六年冬，李自成從米脂回到長安，立即準備進攻北京。十七年正月初三，他親率大軍渡黃河，入山西，破太原，過大同，一路所向披靡，於三月十七日順利抵達北京城下。當大順軍進逼之初，崇禎曾考慮逃往南京，因部分大臣反對而未果。圍城時刻，他仍有過種種不切實際的幻想，但很快破滅，最後不得不在煤山自盡。李自成於三月十九日進入北京。
住進紫禁城後，李自成納竇氏為妃。此時群臣忙於「勸進」和演習登極大典的禮儀；劉宗敏用酷刑向明朝的勳戚、官員們追贓；大順軍進京後紀律迅速敗壞，城內不斷發生搶劫、強姦案；於是謠言紛起，大順政權很快失去人心。吳三桂也拒絕了李自成的勸降，準備向清方「借兵」，而掌握清國實權的多爾袞早就虎視眈眈關注著關內局勢。陶醉在勝利中的李自成猛然意識到形勢的嚴峻，決定推遲登極，親率並無優勢的軍隊往討吳三桂。就在出發前夜，由他親自賜婚的費珍娥於洞房中刺殺了他的愛將羅虎。
四月，多爾袞懷著獨霸中國的勃勃野心，親率大軍南征；途中接到吳三桂「借兵」的來書，果斷地改變路線，直奔山海關而來。吳三桂在兩面夾擊的情勢下，不得不投靠清方。李自成率大順軍與吳三桂的關寧兵在山海關初次接戰，互有傷亡。第二天兩軍再度交鋒，激戰方酣，清兵鐵騎突然衝出，大順軍英勇拚搏，死傷慘重。李自成率敗兵退回北京，匆匆登極後，又匆匆撤離。
退往陝西途中，大順軍又連續敗績，原已投誠的明朝武將大都投降清方，原歸大順轄治的地方紛紛反叛。李自成變得褊狹多疑，錯殺了李巖兄弟。
多爾袞進北京後，藏匿在民間的竇妃被發現而自盡。幾個月後，崇禎太子被捕。由於多爾袞要將太子問成「假冒」，以絕後患，而主審官錢鳳覽和眾多百姓一心要救太子，於是圍繞著案件審判，展開了驚心動魄的鬥爭。
潼關失守後，李自成放棄長安，退往湖廣。一路士氣低落，牛金星父子潛逃。當大順軍從武昌逃至富池口宿營時，遭到緊追不捨的清軍的夜襲，劉宗敏、宋獻策被俘。李自成率殘兵繼續奔逃，途中又屢遭清軍和鄉勇截擊，最後單人獨騎殉難於通山縣境的九宮山麓。
十九年後，在川鄂邊界的茅廬山上，高夫人同尚炯一起回顧了大順軍聯明抗清的歷程，也談到張獻忠之死和他死後大西軍的抉擇；恰好紅霞尋訪至此，又獲聞了紅娘子上王屋山出家為尼的經過。八月中旬，茅廬山守軍與清軍之間進行了最後一次慘烈的戰鬥，高夫人、李來亨等悲壯地自焚。