公元前195年，漢高祖劉邦駕崩之後，年僅十七歲的太子劉盈登基，稱漢惠帝。惠帝年齡尚小，沒有治國經驗，而且性格溫和，做事不夠決斷，因此國家政權全部掌握在呂後手中。
呂後大權在握，第一個要做的事情就是把所有可能給自己和漢惠帝造成影響的人殺掉。高祖劉邦生前很寵幸戚夫人，戚夫人生了一個兒子，名叫如意，被封為趙王。戚夫人多次請求劉邦立趙王如意為太子，劉邦很疼愛這個兒子，他想了很多辦法打算廢掉劉盈，都被大臣和呂後勸阻下來。後來呂後乾脆找來「商山四皓」給太子做伴讀，這才斷了劉邦想廢太子的念頭。呂後恨死了戚夫人和如意，可是高祖在世時處處保護他們，她找不到下手的機會，現在高祖駕崩了，戚夫人和如意就像砧板上的魚肉，隨時都可能喪命。
呂後先是把戚夫人雙手雙腳砍掉，逼她喝下毒藥，讓她永遠也說不了話，然後用煙熏瞎了戚夫人的眼睛，把她丟在茅廁裡，可憐的戚夫人就這樣成了人彘。惠帝還不知道戚夫人變得如此悲慘，他只知道自己的母親想殺死趙王如意，於是他把如意接到自己宮中生活，一步也不離開，呂後幾次下手都沒有成功，後來惠帝外出打獵，如意在宮中睡覺，呂後連忙派人毒死了如意。惠帝回來發現趙王已經死了，悲傷地大哭起來。呂後恨他不爭氣，罵他婦人之仁，還把惠帝帶到茅廁去看望戚夫人。漢惠帝被眼前的慘狀嚇呆了，他顫抖著哭訴母親太絕情，並說這種殘忍的事情不是人幹得出來的。這之後，惠帝一直鬱鬱寡歡，他派人給呂後傳話說：「我比不上先皇，也比不上母后，根本管理不了天下事務，國家就交給母后打理吧。」至此漢惠帝常年呆在後宮之中飲酒作樂，國家實權全部掌握在呂後手中。
公元前188年八月，漢惠帝劉盈憂鬱而死。惠帝和皇后沒有孩子，為了穩定朝局，讓大臣們安心，呂後就讓惠帝的皇后假裝已經懷孕了。等到時機成熟後，呂後從別處抱來了一個嬰兒，說這是漢惠帝的兒子，為了不讓孩子的母親以後把事情敗露出去，她派人殺死了孩子的母親。接著呂後便給這個嬰兒取名為劉恭，立為皇帝，即前少帝。從此以後，呂后冠冕堂皇地坐在朝廷上輔佐皇帝。這是中國歷史記載的第一位臨朝專政的皇后。
漸漸長大的少帝劉恭不經意間得知自己的親生母親另有其人，而且還被皇太后殺死了，年輕氣盛的少帝憤怒地表示總有一天會殺死呂後，替自己母親報仇。少帝沒有想到，身邊的侍從都是皇太后的眼線，在他說出復仇的話不久，呂後就知道了。為了杜絕後患，呂後殘忍地殺害了年幼的少帝，隨後又找了一個名為劉弘的孩子立為皇帝，即後少帝，國家的政權依舊掌握在呂後手中，她更加肆無忌憚地按著自己的想法做事，每個人都害怕她。
呂後做事陰狠毒辣，但也聰明果斷，擁有政治家的風範。有一次，匈奴冒頓單于得知漢高祖劉邦去世了，就寫書信給呂後，說：「如今你孤身一人，我也孤身一人，不如我們湊在一塊兒過吧，相互彌補，兩全其美，這是再好不過的事情了。」呂後看完後勃然大怒，衝動之間就想發兵攻打匈奴，還是季布出言勸阻了她。季布提議呂後也給冒頓單于寫一封信，就說：「我年事已高，不再像從前那麼漂亮了，頭髮和牙齒也脫落了大半，走路也不利索了，經不起長途跋涉。」呂後還給冒頓單于送了很多馬匹和生活用品，冒頓單于一看，知道自己做得不對，不禁讚歎呂後聰慧睿智，還派遣使者去漢朝賠禮道歉。
呂後掌管朝政時，為了加強自己的統治能力，先是重用心腹審食其，拉攏一些人為自己效命，接著逐一剷除在政治上和自己意見相對的人以及先皇冊封的諸侯王，奪取他們的封地，還殘忍地殺害了高祖的兩個兒子，趙王劉友和梁王劉恢。呂後一心想冊封呂家人，又害怕大臣們會反對，因高祖臨終前和眾位大臣白馬為盟，堅決只擁護劉家子孫，而且還規定沒有功績的人也不能封王。呂後想來想去，覺得應該先探探大臣的口風，於是她在朝堂上提出了自己的想法。右丞相王陵堅決不同意這種做法，他認為高祖有言在先，除劉家人之外再不封王。這些話當然不合呂後心思，王陵見呂後氣惱的樣子，只能歎息地搖搖頭，隨後呂後便撤了王陵右丞相的職位，王陵受不了這種羞辱，稱自己得了重病不能輔佐皇帝，告老還鄉了。呂後樂得如此，她讓審食其擔任左丞相，還把許多朝中重要職位都分給自己人，陳平、周勃看在眼裡急在心裡，他們不贊成呂後的做法，但苦於沒有應對的辦法。左丞相審食其從不處理丞相職權範圍內的事務，而是協助呂後管理宮廷事務，實際擔當了郎中令的職位。不管事情大小，呂後都要和審食其商量之後才做決斷，其他大臣在職權範圍內的事務也要通過審食其的檢查之後才能做出決斷。漸漸地，劉家子孫和大臣們對呂後的做法越來越不滿，對審食其也越來越憎恨。
公元前187年，呂後開始大肆開始冊封呂家人，沒了王陵的阻止，其他朝中大臣也不敢多言，呂後先是追封死去的兩個哥哥，大哥為悼武王，二哥為趙昭王。封侄子呂台為呂王，呂產為梁王，呂祿為趙王，封侄孫呂通為燕王，追封她的父親呂文為呂宣王，又封女兒魯元公主的兒子張偃為魯王。除了大封呂家人外，呂後還要求劉、呂兩家聯姻，她把呂祿的女兒嫁給劉章，封劉章為朱虛侯，又封呂釋之的兒子呂種為沛侯，封外甥呂平扶為柳侯。公元前186年，呂王呂台去世，呂後封他的兒子呂嘉為呂王。公元前184年，呂後封自己的妹妹呂嬃為臨光侯。粗略算下來，先後被呂後冊封的呂家人多達十幾個，一時之間，朝廷成了呂家人的天下。
公元前180年，皇太后呂雉病重，她害怕自己死後，劉家子孫和大臣們會把呂家人趕盡殺絕，於是她在臨終前封侄子趙王呂祿、呂王呂產為大將軍，兩人分別掌管南、北軍隊。呂後再三叮囑他們：「我死後，你們要密切注意劉氏子孫和大臣們的行動，提防他們可能造反。高祖曾命他們立下重誓，不是劉家人不立王，如今我打破了誓言，他們一定非常恨我。等我出殯的時候，你們倆切記要守在皇宮之中，把軍隊都調集過來，不能讓他們有可乘之機。」
公元前180年八月一日，呂雉去世，和漢高祖劉邦同埋在長陵裡。
呂後臨終前立有一份詔書，上面寫著按官級大小給官吏們賞賜黃金，每位諸侯王得黃金千斤，即日起大赦天下。詔書中還任命呂王呂產為相國，讓呂祿的女兒擔任皇后。呂後執政期間培養了一個龐大的呂氏集團，而對皇家成員劉氏子孫採取打擊、鎮壓的政策，引起了漢朝統治階級的巨大內部矛盾。早已心存不滿的劉氏家族在呂後去世後，很快就開始剷除呂氏集團，呂家人被殺無數。之前敢怒不敢言的大臣們也紛紛倒向劉氏，呂氏雖然手握重權，無奈劉氏起兵有理，加上孤立無援，很快就一敗塗地。
齊王劉襄首先發起反抗，他帶領幾位劉姓諸侯王，聯合陳平、周勃一起打壓呂氏集團，一番慘烈的鬥爭之後，劉氏最終獲得勝利，呂家人幾乎被趕盡殺絕。這樣的結果是呂後在有生之年絕對想不到的。
自漢高祖駕崩之後，呂後把持朝政十五年，雖然做過不少自私自利的事情，但也為天下百姓做了很多好事。她主張約法省禁、休養生息；給予優秀勤勞的農民減免稅收的獎勵；減輕稅收金額；鼓勵因戰亂逃往深山之中的百姓重新回到家鄉，官員必須善待他們，分給他們一部分田地和房屋；定期釋放官府中的奴婢，讓他們回鄉種田；廢除秦朝一些嚴苛的律法；採取和匈奴和親的政策，避免戰爭給百姓帶來的痛苦等。
這些政策有效地提高了社會生產力和百姓的生活水平，緩解了漢朝和外族的矛盾，為漢王朝積累了不少錢財，增強了漢朝的國力。