明太祖朱元璋在位時，將自己的兒孫分封到各地做藩王，從而導致藩王的勢力日益膨脹，對中央皇權造成了嚴重的威脅。建文帝登基後，為了解決這一問題，便採取措施，不斷削弱眾藩王的勢力，引來了藩王的強烈不滿。坐鎮北平的燕王朱棣不願坐以待斃，遂揮師南下，討伐建文帝。最後，朱棣取代建文帝成為明朝的第三位皇帝。這就是歷史上著名的“靖難之役”。
朱元璋統治時期，在大力加強中央集權的同時，極力增強皇室的力量，以確保大明江山可以維繫千秋萬代。朱元璋將自己的二十四兒子和一個孫子都冊封為藩王，分別駐守全國各地的軍事要塞。朱元璋的本意是想讓這些藩王維護大明王朝的統治，可是藩王的勢力膨脹，必然會嚴重威脅中央集權。學者葉伯巨曾經上書指明了這一點，可惜未能引起朱元璋的重視。
朱元璋去世以後，由其孫兒朱允炆即位，史稱明惠帝，不過後人習慣按照朱允炆在位時的年號稱他為建文帝。建文帝是太子朱標的次子，明朝建立伊始，朱標便被父親朱元璋冊封為太子。朱元璋認為，元朝統治者就是因為沒有及早冊立太子，所以才會經常發生宮廷政變，他不希望明朝再重蹈覆轍。
可惜朱標卻在三十七歲時英年早逝。在決定新任太子的人選時，朱元璋沒有考慮自己那為數眾多的兒子，而是將目光投向了朱標的次子朱允炆——朱標的長子一早就夭折了。此時的朱允炆才十五歲，他為人正直，性格溫和，又孝敬長輩，深得祖父朱元璋的歡心。不過，比起他那些叔叔，以少年朱允炆那微薄的資歷顯然不足以支撐他登上皇位。然而，朱元璋並不在乎這一點，他堅持將這個孫兒冊封為太子。
朱元璋此舉引起了很多藩王的不滿，尤其是有資格繼承皇位的燕王朱棣。明朝建立之初，朱元璋在首次冊立太子時，就曾考慮過朱棣。朱棣有勇有謀，比平庸的長兄朱標不知優秀幾多，但就是因為他不是長子，便與皇位擦身而過。朱棣這樣一個野心勃勃的人，可想而知他的心裡有多麼不甘。既然不能被動地等待皇位落到自己身上，那麼就只能主動去爭取了。由此可以說，建文帝削藩未嘗不是給了朱棣一個爭取皇位的最佳契機。
建文帝登基之後沒多久，皇帝與藩王之間的矛盾終於暴露人前。當時，建文帝在朝臣齊泰和黃子澄的輔佐下，首先向藩王宣戰，下令削藩，幾個實力較弱的藩王最先淪為犧牲品，周王、代王、岷王、湘王、齊王先後被奪權，在所有藩王之中，湘王的下場最為慘烈，最終自焚身亡。燕王朱棣是眾藩王中實力最強的一個，由於建文帝在削藩的過程中採取的是先易後難的策略，所以隨著削藩的進程不斷推進，朱棣的地位也越來越岌岌可危。
朱棣是朱元璋的第四個兒子，朱棣出生時，朱元璋正與陳友諒在太平激戰，連給兒子起名字的時間都沒有。直到明朝建立前夕，朱元璋才給他取名為朱棣，這一年，朱棣已經七歲了。朱棣幼年時飽受戰亂之苦，還曾被父親送回家鄉居住過一段時間，因此深諳民間疾苦。朱棣從小就十分聰慧勇敢，十一歲時就被冊封為燕王，二十一歲時便奉命領兵駐守北平。朱棣在取代了侄兒建文帝登上帝位以後，為了平息天下人對自己的非議，便聲稱自己的生母是馬皇后，但他的生母實際上只是朱元璋的一個妃子。
朱棣在北平駐守多年，當時蒙古各個部落不斷騷擾北平，朱棣憑借自己非凡的軍事才能，一次又一次將他們擊退。在北平的這些年，朱棣的實力日漸增強，終於成為力量最強大的藩王。
在削藩的過程中，建文帝最為重視的一直是朱棣。他命人暗中監視朱棣，隨時準備將其逮捕。朱棣不甘心坐以待斃，先是將建文帝派來監視自己的大臣殺死，隨後又借口懲治齊泰和黃子澄這兩名主張削藩的“奸臣”，起兵南下。朱棣將自己此次的行動稱為“靖難”，意思就是平定齊泰和黃子澄製造的叛亂。朱棣率領的燕軍很快就攻佔了北平、同州、薊州、懷柔等地。
消息傳來，建文帝大吃一驚，趕忙派出大將耿炳文率領三十萬大軍討伐燕軍。在之後與燕軍的正面交鋒中，耿炳文率領的明軍接連敗退。於是，建文帝又派李景隆率領五十萬大軍北上，攻打北平。
在此期間，朱棣率領部分燕軍精英攻克了大寧。李景隆乘機猛攻北平，卻始終無法將其攻破。朱棣凱旋歸來以後，一舉將李景隆統率的明軍擊潰。
第二年，李景隆又在白溝河一戰中潰敗。朱棣乘勝追擊，想要攻克濟南。駐守濟南的鐵鉉死守城池，燕軍無論如何都攻不進去，最後只得撤兵。鐵鉉因此名聲大振，很快取代了李景隆的地位，率兵討伐燕軍。在隨後的交戰中，朱棣再度敗在鐵鉉手上。
朱棣並未灰心，於翌年再次出兵南下，並接連取得勝利。一年後，朱棣開始將戰場由北方轉向南方，誓要攻破當時的首都南京。
幾個月後，燕軍攻破了揚州等地，南京已到了生死存亡的關鍵時刻。建文帝焦急萬分，只好派出朱棣的堂姐慶成郡主去向朱棣求和。慶成郡主曉之以情，動之以理，力勸朱棣退兵。然而，朱棣心意已決，哪裡是堂姐幾句話就可以說動的？
慶成郡主失望而返。一個月後，燕軍渡過長江，攻破南京。南京城破之時，皇宮中起了大火，建文帝自焚身亡。朱棣最後只看到了一具面目全非的焦屍，誰也分辨不出這到底是不是建文帝。有一種說法是，建文帝早已逃出宮去，剃度出家了。
為了確定建文帝是生是死，朱棣在登上皇位以後，便委派大臣胡濴到全國各地走訪，尋找建文帝的下落，據說，朱棣派鄭和下西洋同樣是為了查訪建文帝的下落。至於最終的調查結果如何，史書上並無明確的記載。不過，後人根據種種史料推測，建文帝很有可能是出家為僧了，因為他已看破紅塵，再無復辟之心，所以朱棣也並未對他趕盡殺絕。
“靖難之役”結束後，朱棣登基為帝，史稱明成祖。其後，朱棣將齊泰和黃子澄等五十多名大臣滅族，並繼續實施削藩政策。