朱元璋在起義軍中擔當副元帥的這段時期，濠州城的紅巾軍中共有五位元帥，朱元璋效忠的郭子興就是其中之一。另外四名元帥以孫德崖為首，一向都與郭子興有著很深的矛盾。
與此同時，元朝政府派右丞相脫脫率領大軍前來鎮壓紅巾軍。此前紅巾軍首領芝麻李曾率領十萬義軍佔領了徐州，卻在此次元軍的大肆進攻下兵敗。徐州失守，城內的起義軍也慘遭屠殺。芝麻李被元軍俘虜，英勇就義。
徐州被攻陷後，芝麻李的手下趙均用和彭大率領倖存的起義軍趕到濠州城。郭子興此前就與彭大相識，兩人的關係很好，此次彭大一來，馬上就加入了郭子興的隊伍之中。孫德崖等人眼見無法籠絡彭大，便轉而去遊說趙均用，希望他能站在他們這一方。
孫德崖等人對趙均用循循善誘，總算將他說服了。不過，郭子興對此卻一無所知，還將趙均用引為座上賓，結果竟遭到了趙均用的陷害，被綁架到孫德崖家中。
朱元璋收到消息以後，馬上帶人前去解救郭子興。郭子興此時已被孫德崖等人打傷，儘管並無性命之憂，但還是讓他對孫德崖等人恨之入骨。本就相互敵視的兩派，在經過此事之後，矛盾就更加不可調和了。在這樣的情況下，朱元璋選擇了暫時離開。在他看來，濠州城內的幾位起義軍統帥全無遠見卓識，眼下不過取得了一點點成就，便自滿自足了，不再考慮怎樣對抗元朝政府，只顧著相互算計，前途實在堪憂。
此時的朱元璋才二十六歲，剛剛在軍中取得了一定的地位，便毅然決然返回家鄉，招募幫手。他總共招募了七百餘名士兵，其中就有日後聞名天下的大將徐達、周德興和郭英。朱元璋帶著這些士兵返回濠州城，郭子興對他卓越的組織才能讚不絕口。
朱元璋憑藉著自己出眾的智慧，先後收服了多支起義軍隊伍。他帶著這些起義軍夜襲繆大亨率領的元軍，元軍大敗，繆大亨對朱元璋的才智佩服得五體投地，從此一直跟隨朱元璋南征北戰，為明朝的建立立下了汗馬功勞。他死後，朱元璋曾經稱讚他「生平端直，未嘗有過」，並派人前去為他掃墓。
繆大亨率領的元軍歸降以後，朱元璋手下的將士已達到了兩萬多人，這個數字委實令人驚歎。朱元璋就率領著這兩萬多名起義軍，南下進攻滁州。滁州被攻克以後，起義軍總數已高達三萬人。此時，郭子興忽然來到了滁州。原來趙均用和孫德崖等人在濠州城內的勢力越來越大，已經沒有郭子興的立足之地了。為了謀求一條生路，郭子興只能選擇外逃。聽說朱元璋現在兵強馬壯，他遂趕來投奔。朱元璋知恩圖報，馬上就將兵權交到了郭子興手上。
在來到滁州以前，朱元璋結識了日後輔佐他登上帝位的開國丞相李善長。李善長是定遠人，自幼就飽讀詩書，足智多謀。在朱元璋率軍前往滁州的途中，他主動前來拜訪朱元璋。朱元璋認為他是個人才，對他以禮相待，並任命他在軍中擔任掌書記一職。
朱元璋曾經問他：「如今天下大亂，要到什麼時候才能安定下來呢？」李善長答道：「秦朝末年，天下大亂。漢高祖劉邦出身平民，卻豁達大度，知人善任，而且不嗜殺戮，僅僅用了短短五年時間，就建立了漢朝，登上帝位。如今元朝的朝綱已經紊亂，天下四分五裂，您現在的實力與當年的劉邦旗鼓相當，只要您效仿劉邦的做法，一統天下就指日可待了。」朱元璋認為李善長所言甚有道理，對他愈發重用。
朱元璋道：天下之治，天下之賢共理之；天下始定，民財力俱困，要在休養安息；得賢為寶，其堅決果斷的統治為飽經內戰之苦的中國帶來了穩定。
在進攻滁州的過程中，朱元璋接納了李善長的很多戰略意見，最終將滁州攻克。在這段時期，張士誠在高郵自立為誠王，引起了元朝政府的重視。沒過多久，元朝統治者就派脫脫率領大軍開始進攻高郵，朱元璋乘機智取和州。郭子興遂派他到和州駐守。
就在這一年，郭子興病逝了。郭子興這一死，朱元璋深感自己的實力與其他起義軍隊伍相比還有很大差距。在這種情況下，他選擇了以韓林兒和劉福通為首的大宋政權作為自己的新「靠山」。在此之前，大宋政權在元軍的猛烈進攻下已經元氣大傷，就連君主韓林兒都是在朱元璋的幫助下，才得以逃脫元軍的圍追堵截。儘管如此，大宋政權畢竟還是紅巾軍的核心政權，朱元璋看中的就是這一點。隨後，韓林兒任命朱元璋為左副元帥，郭子興之子郭天敘為都元帥，張天祐為右副元帥。表面上，這三人都是起義軍中的一把手，但實際上的最高統領還是朱元璋。
朱元璋率軍在和州駐守了幾個月以後，城內出現了糧食短缺的情況。朱元璋開始苦思解決的辦法。當時與和州隔江相望的蕪湖和太平兩地都盛產水稻，若是能從這兩地調運糧食，那麼馬上就可以解決和州的糧食短缺問題。然而，要運糧就必須要過江，要過江就必須要有船，可朱元璋的軍隊全是陸軍，哪裡會有船呢？就在朱元璋束手無策之際，忽有兩支紅巾軍隊伍趕來投奔他。這兩支紅巾軍此前是活躍在巢湖一帶的水軍，擁有上千艘戰艦。朱元璋喜不自勝，馬上率軍搭乘這些戰艦渡過長江。起義軍一舉攻克了採石，繼而又攻下了太平。
朱元璋在太平建立了興國翼元帥府，由他自己出任元帥，同時將李善長任命為帥府都事。在太平的這段時期，朱元璋整肅軍紀，嚴令禁止義軍擾民，如有違背者，殺無赦。此舉成功贏得了民心，當地百姓都對朱元璋率領的起義軍歡迎之至。
1356年三月，張士誠開始對駐守在江南的元軍發起進攻。朱元璋乘機開始進攻南京，只用了不到十天的時間，就將南京攻克了。朱元璋下令將南京改名為應天府，並將其作為自己的根據地。截止到這時，朱元璋已經擁有了十萬大軍，和張士誠、徐壽輝率領的兩支起義軍隊伍，以及元朝大軍相互對立。
此後，朱元璋命令徐達率軍攻克了鎮江。其後，起義軍又一鼓作氣，攻克了金壇、丹陽、江陰、常州、常熟、揚州，將應天府周圍的地區都變成了義軍的勢力範圍。
朱元璋的實力雖然不斷壯大，但他並沒有急於稱王，這都得益於謀臣朱升向他提供的建議。朱元璋第一次見到朱升是在率軍進攻南京的途中，朱升學識淵博，是一位遠近聞名的學者。他原本在元朝為官，後來卻主動辭官，隱居到安徽石門。朱元璋從附近經過時，部將鄧愈向他舉薦了朱升。朱元璋是個愛才之人，禮賢下士，親自到朱升家中拜訪，向他請教如何才能奪取天下。
朱升向朱元璋提議要「高築牆，廣積糧，緩稱王」。「高築牆」就是要鞏固後方，不斷增強軍事防禦力量；「廣積糧」就是要發展經濟，促進農業生產，儲備充足的糧食；「緩稱王」就是不要過早稱帝，以免成為眾矢之的。朱元璋接納了這三條意見，並將其付諸實踐。後來朱元璋之所以能建立明朝，登基為帝，朱升功不可沒。
在鞏固以應天為中心的根據地，也就是「高築牆」的同時，朱元璋不忘嚴明軍紀，爭取民心。他命令自己的部下在攻下一座城池以後，一定要善待城中的百姓，切忌燒殺搶掠。為了讓將士們牢記這一點，朱元璋還曾與徐達做了一場戲。
在出兵鎮江之前，朱元璋命人抓捕了徐達，並要依法對其處以極刑，理由就是徐達放任自己的部下擾民而不予理會。將士們紛紛為徐達求情，朱元璋便說，對徐達的死刑可以緩期執行，等他攻克了鎮江，如果能避免在鎮江城內燒殺搶掠，那麼就可以免除他的死刑，並且將他所有的罪名一筆勾銷。鎮江被攻克以後，果然沒有一名義軍將士在城中擾民。義軍將士們將此事牢記在心，其後罕有擾民事件發生。朱元璋率領的起義軍也因此贏得了各地百姓的愛戴。
「高築牆」完成以後，朱元璋隨即開始「廣積糧」。以往的軍糧都是從百姓那裡強征來的，百姓們對此諸多怨言，對鞏固民心頗為不利。朱元璋便開始實行屯田法，讓將士們在打仗之餘下地耕田，自給自足。短短幾年過後，軍隊之中就儲備了豐富的糧食。
在做好了充足的準備以後，朱元璋著手統一全國。謀臣劉伯溫指出，陳友諒率領的軍隊是當時所有的起義軍中最危險的一支，要想統一全國，第一步就是要消滅陳友諒。朱元璋採納了劉伯溫的意見，設下圈套，引來陳友諒，然後對其展開突襲，使得陳友諒大軍潰敗。陳友諒對朱元璋的軍隊發起了反攻，雙方在鄱陽湖展開生死對決。對決總共持續了三十六天，最終以朱元璋一方的獲勝而告終，一代梟雄陳友諒在亂軍之中被射死。
此時的朱元璋實力強大，已經不必再倚仗大宋政權。於是，他命令部下在將韓林兒接回應天府的途中，把船打翻，將韓林兒溺死。不過，也有人認為這件事只是一個意外。至此，大宋政權滅亡。
陳友諒死後，朱元璋接下來要進攻的對象就是張士誠。朱元璋先是率軍將張士誠的軍隊從江北驅逐出去之後又乘勝追擊，在杭州和湖州等地擊敗張士誠。張士誠率軍避到平江城，朱元璋便命令大軍將平江城團團包圍。
張士誠被困平江，屢次突圍都未能成功。城中的糧食很快就吃光了，將士和百姓們只好以老鼠、樹皮、草根等為食。在此期間，朱元璋屢次對張士誠勸降，張士誠堅決不從。最後，朱元璋率領大軍攻破平江，將張士誠俘虜。張士誠性格剛強，被俘之後非但毫無懼色，反而對前來審訊他的朱元璋和李善長破口大罵。沒過多久，張士誠就被朱元璋處死了。
此時，河南東部、江浙、安徽、江西、湖南、湖北等地都已成了朱元璋的勢力範圍。朱元璋審時度勢，任命徐達為全軍統帥，常遇春為副將，開始大規模北伐。
北伐軍一路凱旋，最終於1368年秋，將元朝的都城大都攻破，元順帝和太子、皇后等人匆忙逃竄。元朝在統治了中國九十八年以後，宣告滅亡。
在此之前，朱元璋已經稱帝。1368年正月，朱元璋在應天府登基，宣佈以應天為南京，建國號大明，改元洪武。至此，朱元璋終於建立了明朝。此後，明朝大軍南下，平定了四川、雲南等地。1387年，朱元璋又命令馮勝、傅友德和藍玉出兵剿滅了遼東的元軍殘餘勢力。截止到這時，全國已基本完成了統一。
由貧農到帝王，朱元璋這一生可謂傳奇至極。在他傳奇的人生中，有一個女人永遠都不能被忽略，那就是他的結髮妻子馬皇后。馬皇后名叫馬秀英，她本是郭子興好友的女兒，自從她的父親去世以後，郭子興就收養了她。朱元璋之所以能夠建立明朝，成就大業，與馬皇后的精心輔佐密不可分。
在跟隨朱元璋南征北戰的過程中，馬皇后吃苦耐勞，與丈夫同甘共苦，相濡以沫。郭子興在世時，有一回因為聽信小人的讒言，將朱元璋囚禁在軍中，不許任何人給他送飯。馬皇后便將剛剛出爐的餅藏在懷中，偷偷送去給他吃。因為餅太燙了，馬皇后的胸膛都被燙傷了。馬皇后對朱元璋的深情厚誼，由此可見一斑。
馬皇后一向生活節儉，即便在成為國母以後，她也依舊過著勤儉樸素的生活。每當民間發生自然災害時，馬皇后便會在宮中帶頭吃粗茶淡飯，以示與百姓共患難。
登基為帝以後，朱元璋屢次想封賞馬皇后的親族，但都被馬皇后謝絕了。因為冊封外戚容易引起亂政，而在馬皇后看來，沒有任何事比維持國家的長治久安更重要了。朱元璋對此也很無奈，只能對她已故的父親進行追封，並為其修建祠廟，以示紀念。
朱元璋在位時，性情殘暴，濫殺功臣，馬皇后曾多次勸導他。這段時期的朱元璋剛愎自用，幾乎聽不進任何人的意見，唯有馬皇后是個例外。對於這個賢惠端莊、深明大義的妻子，朱元璋一直都敬愛有加。名列「開國文臣之首」的宋濂就是被馬皇后救下的，名滿天下的大商人沈萬三也是在馬皇后的庇護下，才得以逃過一劫。
馬皇后端莊大方，對朱元璋的妃嬪也十分友愛。妃嬪之中如果有人誕下皇子，馬皇后非但毫無嫉妒之心，反而還給予厚待。朱元璋經常說以她的賢德，即便與唐太宗的長孫皇后相比也毫不遜色。儘管朱元璋一生娶了很多姬妾，但皇后卻始終只有她一人。馬皇后五十二歲病逝時，朱元璋十分傷心，為了表示對她的尊敬，他餘生再也沒有冊封過皇后。