1644年，李自成在西安建立了政權，國號大順。不久，李自成親自率領100萬起義軍渡過黃河，兵分兩路進攻北京。兩路大軍勢如破竹，到了這年三月，就在北京城下會師了。北京城外駐守的明軍最精銳的三大營全部投降。
起義軍猛攻北京城。
第二天晚上，崇禎帝登上煤山（在皇宮的後面，今北京景山），在壽皇亭邊的一棵槐樹下上吊自殺了。統治中國277年的明王朝，就此滅亡。
大順政權一面出榜安民，一面懲治明王朝的皇親國戚、貪官污吏。李自成派劉宗敏和李過，勒令那些權貴、官僚交出平時從百姓身上搜刮來的贓款，充當起義軍的軍餉。
有個叫吳襄的大官僚，也被劉宗敏抄了家產。有人告訴李自成說，吳襄的兒子吳三桂是明朝的山海關總兵，手下還有幾十萬大軍。如果招降了吳三桂，就可以解除大順政權的一個威脅。
吳三桂原來是明朝派到關外抗清的，駐紮在寧遠一帶防守。吳三桂收到吳襄的勸降信，便打算到北京去看看情況再說。
吳三桂帶兵到了灤州，遇到一些從北京逃出來的人，找來一問，聽說他父親吳襄被抓，家產被抄，頓時心生恨意。後來，又聽說他最寵愛的歌姬陳圓圓也被起義軍抓走，不禁勃然大怒，立刻下令全軍退回山海關。
明崇禎年間山海關鎮炮
山海關依山臨海，形勢險要。1644年四月，吳三桂引清軍入山海關，擊敗李自成。清軍由此進入中原。
李自成得知吳三桂拒絕投降，親自帶領20多萬大軍，向山海關進攻。吳三桂聽到這消息，驚慌失措。他也顧不得什麼民族氣節，馬上給清朝寫了一封求救信。
清朝輔政的親王多爾袞接到信，覺得機會來了，馬上回信同意幫助吳三桂。接著，他親自帶著十幾萬清兵，馬不停蹄地向山海關挺進。李自成軍從南面開到山海關邊，與吳三桂的軍隊展開激戰。李自成騎著馬登上西山指揮作戰。吳三桂帶兵一出城，就被起義軍的左右兩翼合圍包抄。明兵東竄西突，無法衝出重圍；起義軍個個奮勇，喊殺聲震天動地。
這時候，多爾袞看準時機，命令埋伏在陣後的幾萬清兵一起殺出，向起義軍發動突然襲擊。起義軍沒有防備，也弄不清是哪兒來的敵人，心裡一慌張，陣勢亂了起來。
李自成在西山上發現清兵已經進關，想穩住陣腳，已經來不及了，只好傳令撤兵。多爾袞和吳三桂的隊伍裡外夾擊，起義軍慘敗。李自成帶領將士邊戰邊退，吳三桂仗著清兵的勢力，在後面緊緊追趕。起義軍退到北京時，兵力已經大大削弱了。
李自成回北京後，在皇宮大殿裡舉行了即位典禮，接受官員的朝見。第二天一清早就率領起義軍，匆匆離開北京，向西安撤退。
1644年十月，多爾袞把順治帝從瀋陽接到北京，把北京作為清朝國都。從那時起，清王朝就開始統治中國了。
第二年，清軍兵分兩路攻打西安。一路由阿濟格和吳三桂、尚可喜率領；一路由多鐸和孔有德率領。李自成被迫放棄西安，向襄陽轉移。幾個月後，農民軍在湖北通山縣遭到當地地主武裝襲擊，李自成戰敗被殺。
李自成退出北京後，張獻忠在四川稱帝，國號大西。到了1647年，清軍進兵四川，張獻忠在川北西充的鳳凰山的一場戰鬥中，中箭身亡。至此，明朝末年的兩支主要起義軍都失敗了。