亞夫失寵
周亞夫平定了叛亂，戰功卓越。朝廷重新設置了太尉的官職，由周亞夫擔任，來表示對他的尊崇。五年以後，周亞夫又做了丞相，深受景帝器重。後來，景帝廢掉了栗太子，周亞夫極力地諫諍，但是沒能有效。從此之後，景帝對周亞夫產生了疑心，開始疏遠他。而梁王因為以前平叛時的舊怨，每次進京朝見時，總是在皇太后面前毀諷周亞夫，周亞夫在朝中的處境更加不利。
後來，竇太后建議景帝封皇后的哥哥王信為侯。景帝推辭說：「先帝時，竇彭祖、竇廣國都沒有受封為侯，到了我繼位以後，才封他們為南皮侯、章武侯。因此，王信現在不夠資格被封侯。」竇太后勸他說：「君主應該按照當時的情況來行事。我的兄長竇長君在世的時候，竟然不能被封侯，他死了之後，兒子竇彭祖才被封侯。對此，我十分地悔恨。皇上還是趕快封王信為侯吧！」景帝便應答說：「那就讓兒臣與丞相商議一下。」君臣商議的時候，周亞夫反對說：「高皇帝規定『不是劉氏子弟的不能被封王，沒有功勞的人不能被封侯。誰不遵守規定，天下的人可以共同來討伐他』。如今，王信雖然是皇后兄長，但是他沒有功勞，封他為侯，違背了高皇帝的規定。」景帝聽後便默然不語，這件事只好作罷，但是景帝和周亞夫矛盾更加明朗了。
後來，匈奴王唯徐盧等五人歸降漢朝。景帝打算封他們為侯，以此來使後人傚法他們的義舉。周亞夫則對他說：「他們這種貨色，背叛了自己的君主而投降了陛下。陛下封他們為侯，那麼以後還如何來責備那些不守節操的臣子呢？」景帝認為丞相的意見不可以採納，便執意將唯徐盧等人封為侯。周亞夫心中不滿，就謝罪稱病，不理朝政。景帝中元三年，景帝以周亞夫身體有病為緣由，免去了他的丞相職務。
不久，景帝在宮中設宴召見周亞夫。宴席上只有大塊的肉，而沒有切好的細肉，又沒有放置筷子。周亞夫看了之後，心裡很不高興，回頭叫主管宴席的官員拿筷子來。景帝看著這一幕，笑著說：「眼前的這些不能滿足條侯您的需要嗎？」周亞夫聽了之後，立即摘了帽子謝罪。景帝剛剛起身，周亞夫趁機快步離席，宴席也就這樣不歡而散。景帝睜大眼睛，看著周亞夫走出去，喃喃自語到：「這個牢騷滿腹的人，不能擔任少主的大臣啊！」
餓死獄中
周亞夫的兒子從製造皇室器物的尚方官署那裡，為他的父親購買了五百件供殉葬用的盔甲、盾牌。搬運這些器物的雇工十分的辛苦，但是沒有得到應得的工錢。雇工們中間有人知道周家暗地裡購買的是皇家專用的器物，一怒之下，便上告周亞夫的兒子，說他意圖謀反。這件事情牽連到了周亞夫。景帝看到雇工的上書，便將此事交給相關部門查辦。
官吏們按照上書中所列舉的罪狀來責問周亞夫，問他到底是怎麼回事。但是他毫不理睬，拒絕回答。景帝看到周亞夫這麼蠻橫，大發雷霆，責罵那些辦事官員說：「你們這幫廢物，朕不用你們來審理這個案子了！」景帝下令把周亞夫交給廷尉來治罪。廷尉的屬官責問周亞夫說：「你想造反嗎？」周亞夫解釋說：「我所購買的器物都是殉葬品，怎麼能夠說我意圖謀反呢？」官員們則說：「你縱然不在活著的時候造反，想必也打算在死後造反吧！」審判人員的逼供越發的急切，一心想早點結束案子好交差。起初，朝廷逮捕周亞夫的時候，他打算自殺，但是夫人勸阻了他，因此沒有死成，便被關進了廷尉的監獄。在那裡，周亞夫十分的氣憤，認為自己被無端的冤枉、陷害，便絕食抗議。五天以後，由於飢餓和憤怒，他吐血而死，封地和爵位也隨之被廢除。