毛璋，原來是滄州小校。梁將戴思遠任滄州主帥時，後唐莊宗已平定魏博，戴思遠勢力困促，棄州逃去，毛璋佔據州城歸順莊宗，歷任貝州、遼州刺史。毛璋生性凶狠狂悖，有膽略，隨從莊宗到黃河上游征討，屢立戰功。梁朝平定後，授華州節度使。王師征討蜀地，任毛璋為行營右廂馬軍都指揮使。平定蜀地，毛璋立功較多。第二年，內亂禍起，李繼岌從西川到渭南，部下散失逃亡，他所有的兩川貨財及妓女樂工，都被毛璋奪去。明宗即位，記錄他平定蜀地立的功勞，授..州節度使。
毛璋家財富足，又有蜀地妓樂，驕傲自大，言行多不合法，招兵買馬，整治武器。朝廷調任他為昭義軍節度使，毛璋想不接受詔命，判官邊蔚秘密地規勸他，才勉強接受命令。到潞州後，狂妄不改，常常在山亭院摟著川妓，穿赭黃色衣服，飲酒作樂，命令樂工演王衍在蜀地看的戲。事情傳到朝廷，征為金吾上將軍。這年秋天，東川節度使董璋上報：「毛璋的兒子毛廷斌貝帶著他父親的信去西川，恐怕有陰謀。」因而追捕毛廷斌貝和同行人趙延祚，和毛璋一起關在御史台監獄。毛廷斌貝是毛璋的干侄子，聲稱有叔叔在蜀地，想去探望，也沒帶私信。下詔停職命令他回家去。起初，趙延祚在獄中，說了很多毛璋的隱秘，毛璋許諾給他重禮，要堵住他的嘴。等到釋放出來後，趙延祚向他要禮物，毛璋拒絕給他，弄得趙延祚到御史台控訴毛璋翻覆無常，又抓到御史台審訊。中丞呂夢奇認為毛璋剛才受到昭雪，現在趙延祚因為討要禮物的原因，又羅織罪名，所以稍微偏袒毛璋。等到把供詞送上去，有人說呂夢奇接受了毛璋的賄賂，所以對毛璋的審訊不合事實，便逮捕了呂夢奇，移送到軍巡。毛璋詳細供認曾經借馬給呂夢奇，另外沒有行賄之事。朝廷懲罰毛璋以前犯的罪惡，長期流放儒州，在路上賜死。