蕭思話，南蘭陵人，是宋朝孝懿皇后弟弟的兒子。父親蕭源之字君流，歷任徐、兗二州刺史。永初元年(420)去世，贈為前將軍。
蕭思話約十歲時，不懂書籍，好騎在屋樑上，打細腰鼓，侵害鄰居，鄰人無不怨恨。從此自我克制，幾年之中便有了美好的名聲。他工於隸書，善於彈琴，能騎射。後來承襲了封陽縣侯的爵位。
元嘉年間(424～453)，擔任青州刺史。亡命的司馬朗之兄弟聚集黨徒企圖作亂，蕭思話派遣北海太守蕭汪之討平並斬殺了他們。
元嘉八年，魏軍大規模攻來，他丟棄軍鎮逃奔平昌。魏軍駐守未到，因此他被徵入京囚禁在尚方獄中。起初在青州，平常所用的銅斗覆扣在藥廚下面，忽然在斗下得到了兩隻死麻雀。蕭思話感歎說：「斗覆而雙雀喪命，恐怕是不祥吧！」然後就被囚禁起來。後來梁州刺史甄法護在任時喪失了親和，氐人統帥楊難當因此侵犯漢中，於是便從刑徒中起用蕭思話為梁、南秦二州刺史，平定了漢中，全部收復了被侵佔的土地，在葭萌水設置了守軍。蕭思話遷移軍鎮到南鄭。
法護，是中山無極人。過江以後，寓居在南郡。他的弟弟法崇從少府升為益州刺史。法護丟棄軍鎮犯下罪過，被府衙拘捕，在獄中賜他自殺。文帝因為法崇是一方的長官，命令聲言法護是病死。文帝讓蕭思話上表說明漢中變故的始末，下達給史官。
元嘉十四年，調他擔任臨川王劉義慶的平西長史、南蠻校尉。文帝賜給他弓箭和琴，發給他的手令中說：「以前得到這張琴，已經是舊物，現在相借，並送桑弓一張，這是物品的幸運。良材美器，應該放在能夠盡顯功用的地方，這位老者實在是無可推讓的人物。」他曾隨文帝登上鍾山北嶺，中途有巨石清泉，皇上讓他在石上彈琴，於是賜給他銀酒盅，對他說：「非常欣賞你有松石間的意趣。」他歷任寧蠻校尉、雍州刺史、監四州軍事，征為吏部尚書。蕭思話因為離開了州府，不再多用氣力，工作交予府軍九人。文帝開玩笑說：「老者終於不在鄉間做農夫，哪用憂慮沒人可以支使呢？」還沒有上任，又改任為護軍將軍。
當時，魏軍攻打懸瓠，文帝將要大舉北侵，朝中士大夫全都表示同意，蕭思話卻堅持勸諫，不被採用。魏軍退走，他便代替孝武帝為徐、兗二州刺史，監四州軍事。後來因為圍困..郂城不能攻下，退軍到歷下，為江夏王劉義恭所舉奏而免官。
元兇劉劭殺父自立為皇帝，讓他擔任徐、兗二州刺史，他於是舉行起義以響應孝武帝。孝武帝即位，征他為尚書左僕射，他堅決推辭，改為中書令、丹陽尹、散騎常待。當時京城中有很多搶劫事件，二十天當中發生了十七次，他引咎要求辭職，皇上不許。後來拜為郢州刺史，加任都督。逝世後，贈他為征西將軍、開府儀同三司，謚號為穆侯。
蕭思話身為外戚，聲望很好，很早就被重用，歷任十二州長官，持節擔任監督職務多達九次。所到之處雖然沒有皎然清美的名節，但也沒有穢亂黷職的污點。愛人才，好賢士，很多人願意歸往。