王曇首，是太保王弘的弟弟。幼年就有自己平素的好尚，兄弟分財物，王曇首只要圖書。後來被任用為琅笽王大司馬的下屬官員，跟隨府公修復了洛陽陵園。和堂弟王球一齊到了宋武帝那裡，武帝說：「你們都是富貴世家，竟然能屈志從軍。」王曇首答道：「既然參加了神武之師，自然會使懦夫立志。」當時謝晦在坐，說：「仁者果然有勇。」武帝很高興。等到了彭城，在戲馬台舉行盛大集會，共同賦詩，王曇首文章先成。武帝問王弘說：「您的弟弟比您怎麼樣？」回答說：「如果只像我一樣，家門的希望何處寄托？」武帝大笑。
王曇首有才智，喜怒不表現在臉上，閨門內十分和諧。他手中不拿金玉，婦女也不能用這些東西作為裝飾和玩物。除了俸祿和賞賜，一分一毫也不要別人的。他擔任文帝的鎮西長史，武帝對文帝說：「曇首是宰相之才，你可以常常向他咨詢。」等文帝被迎準備入京繼承皇位，議論的人都表示懷疑，王曇首與到彥之、堂兄王華都鼓勵皇上登基，皇上還沒答應。王曇首堅持請求，並且論說天降的祥瑞與人事相符。皇上才行動，率領府州文武統兵自衛，台省所派的百官和兵眾不得接近部隊。中兵參軍朱容子抱著刀站在平時所乘車子的門外，一連幾十天都不解衣帶。即位以後，對王曇首說：「如果不是有宋昌的獨到遠見，就不會走到今天的地步。」於是以王曇首為侍中，兼任驍騎將軍，容子為右軍將軍。處死徐羨之等以及平定謝晦，都是王曇首和王華的力量。
元嘉四年(427)，皇帝的車駕出北堂，讓在三更已盡的時候，開廣莫門。南台說：「必須有白獸幡、銀字..。」不肯開門。尚書左丞羊玄保奏表請求罷免御史中丞傅隆以下的官員。王曇首說：「既沒有手敕，又沒有幡..，雖然言稱皇上聖旨，無異於名片。元嘉元年、二年，雖然有兩次開門的先例，這乃是以前辦事違章。現在依據舊的規章，並不算是不合禮法。他們不請白獸幡、銀字..，以致開門不及時，這是由於尚書相承的過失，也應該加以糾正。」皇上特地沒加追問，又重新訂立了條例。王曇首調任太子詹事，侍中職務依舊不變。
自從謝晦平定以後，皇上打算加封王曇首等人，正好舉行宴會，舉酒相勸，於是用手拍著御床說：「這個座位如果不是愛卿兄弟，就沒有今天了。」便拿出詔書讓他們看。王曇首說：「怎麼可以藉著國家的災禍，作為自身的幸運？陛下雖然偏愛為臣，可怎麼應付正直的史官呢？」加封的事於是作罷。
當時王弘擔任錄尚書事，又為揚州刺史。王曇首被皇上所親近信賴，兼任兩宮的職務。彭城王劉義康與王弘共同為錄尚書事，心裡不樂意，又想得到揚州。以王曇首為中樞，分了他的職權，更加不高興。王曇首堅持請求到吳郡任職，文帝說：「難道有想建成大廈卻捨棄棟樑的麼？您的賢兄屢次稱說有病，堅持辭去揚州的職務，將來如果批准，這裡除了您還能讓誰來擔任？」當時王弘久病，屢次要退位，沒有答應。劉義康對賓客說：「王公久病不起，國家難道可以臥床管理？」王曇首勸王弘減少府中兵力的一半，分配給劉義康，劉義康才高興了。
元嘉七年(430)，王曇首去世，時年三十七歲。文帝親臨探病，十分悲痛，歎息道：「王詹事得病不能挽救，這是國家的衰運。」中書舍人周赳在身旁伺候，說：「王家將要衰落，賢者首先去世。」皇上說：「這直接就是我家的衰落啊！」追贈光祿大夫。元嘉九年，因為曾參與了處死徐羨之的謀劃，追封豫寧縣侯，謚號為「文」。孝武帝即位，讓他配享文帝廟庭。他的兒子王僧綽承襲爵位。