顧琛字弘瑋，吳郡吳縣人，是晉代司空顧和的曾孫。祖父顧履之，父親顧拇，都做司徒左西曹掾。
顧琛性格謹嚴，不追求浮華，最初做官擔任州從事、駙馬都尉，逐步升為尚書庫部郎。元嘉七年(430)，文帝派到彥之經營河南，大敗，丟棄了全部兵甲，武庫因此空虛。文帝舉行宴會，有從外部歸降的人在座，皇上問顧琛倉庫中的兵甲還有多少，顧琛假稱還有十萬人的甲仗。過去武庫中的兵甲要保密，不能說有多少，皇上發問以後，就追悔失言。等顧琛假言作了對答，皇上非常滿意。尚書寺門有規定，八座以下官員跟隨進入的侍從人數各有不同，不能混雜其他人士。顧琛因為同族的顧碩是寄名在尚書張茂度門下，而與顧碩同席就坐。第二年因此獲罪被貶官出去，免去了中正職務。凡是尚書省的官員，犯了大罪就免去官職，犯了小罪就貶官調出，調出去的一百天以內無人代替，允許回返本職。顧琛則被彭城王劉義康所邀請，第二次補為司徒錄事參軍。
元嘉十五年，調出擔任義興太守。起初，劉義康邀請顧琛進入幕府，打算委任擔當心腹職務，顧琛不能侍奉劉湛，所以不久就被排斥到外面。十九年，調為東陽太守，想用顧琛防備彭城王劉義康，顧琛堅持推辭，違背了旨意，被黜免回家多年。後來元兇劭殺死皇上，自立為帝，分出會稽五郡設置了一個州，以隨王劉誕為刺史，便以顧琛為會稽太守。劉誕起義，加封為冠軍將軍。事情平定後，調為吳興太守。
孝建元年(454)，任吳郡太守，因為起義的功勞，封為永新縣五等候。大明元年(457)吳縣令張閏由於為母親居喪違背禮教，交給了廷尉進行處罰。錢塘令沈文秀被彈劾違謬，應該連坐。顧琛向眾人宣稱，「張閏被彈劾的事一開始，我就屢次申明情況」，又說「要上奏皇上，讓沈文秀留在縣裡」。孝武帝大怒，說顧琛是把惡名推給皇上，免了他的官職。顧琛的母親年老了，於是他便呆在家裡。
顧琛和前西陽太守張牧，一塊在司空竟陵王劉誕手下任職，劉誕反叛，派門客陸延稔送信授予顧琛及其子弟官職。當時孝武帝因為顧琛平素結交侍奉劉誕，或許會有異志，便寫信讓吳郡太守王曇生殺死顧琛案子。正好陸延稔先到，顧琛等人便抓起來把他殺掉，派兩個兒子送陸延稔的頭上報。孝武帝所派的誅殺顧琛的使者也到了，從而被免罪。
顧琛的母親孔氏年齡已經一百多歲，晉安帝隆安元年(397)，琅笽人王貵在吳中作亂，以他的女兒為貞烈將軍，全部以女人為屬官，以孔氏為司馬。孫恩作亂以後，東方發生饑荒，人吃人，孔氏放出家中的糧食來救濟鄉人，救活的人很多，他們生的子女許多都是以孔為名字。
顧琛仍然擔任吳興太守，第二年因為郡裡有很多人搶錢和盜鑄錢幣而被免官。曾做過都官尚書。
廢帝即位，他任吳郡太守。起初，顧琛在景平時期(423～424)擔任朝請，告假回到東方，天晚時走到方山。當時商旅有幾十隻船，都停泊在岸邊，有一個人黑衣服、高頭巾，拿著鞭子趕開其他船說：「顧吳郡的人馬很快就要到了，應該停泊在這裡。」於是眾船隻各向東西讓開。不一會，有一個穿著便裝的人到了，力量很少，仍然停在原來的地方，人們問：「顧吳郡什麼時候到？」船上的人答道：「此處沒有顧吳郡。」又問：「這是誰的船？」回答說：「顧朝請罷了。」大家無不驚奇。顧琛心裡暗自知道這是一個好的徵兆，於是發誓說：「如果得了吳郡，一定要在這裡立一座廟。」現在他果然掌管了吳郡，於是就立廟於方山，號稱白馬廟。
明帝泰始初年(465)，他與四方眾人一同造反。兵敗，帶著母親逃往會稽，台軍到了以後，歸降，後來擔任員外常侍、中散大夫。去世。