王敬則，臨淮射陽人。僑居在晉陵南沙縣。母親是個女巫，常常對別人說：「敬則出生的時候胞衣是紫色的，當時的時辰正好應該吹鳴鼓角。」別人笑她說：「你兒子可以為別人去吹號角。」
王敬則漸漸長大，而兩個腋窩下面生有乳房，每個都有幾寸長。曾經夢見自己騎著五色的獅子。他性格瀟灑不羈，喜歡刀劍，曾經和暨陽縣的官吏爭鬥，對他說：「我如果得了暨陽縣，一定要鞭打你這個小吏的脊背。」那個官吏唾他的臉說：「你如果得了暨陽縣，我也就得到司徒公了。」他殺狗販賣，走遍了三吳。他曾被派遣到高麗，與高麗國的女子私通，因而不肯回來，結果被收監登錄，然後才又返回。
他善於表演「拍張」雜技，身體左右帶上刀戟。宋朝的前廢帝讓王敬則跳刀，高出白虎幢五六尺，沒有接不中的。他頻頻地手拍大腿，拍張十分輕捷。後來補任俠轂隊主，率領左右細鎧武士，和壽寂之一起殺死了前廢帝。等到明帝即位，任命他為直閣將軍，封為重安縣子。
王敬則少年的時候在草中打獵，有很多像黑豆一樣的蟲子聚集在他的身上，搔去才算擺脫，那些地方都在流血。王敬則很厭惡，找了一個道士給占卜，道士說：「這是封侯的祥瑞呀！」王敬則聽了很高興，所以便外出到京都去效力。
後來補任暨陽縣令，從前和他爭鬥的官吏逃跑了。王敬則勒令他回來，待他十分寬厚。說：「我已經得了暨陽縣，你什麼時候得司徒公呢？」當年走到暨陽縣陸主山下面，在一起的十幾條船同時出發，惟獨王敬則的船不走，他就讓他弟弟下水推船，結果遇到了一口黑漆棺材。王敬則禱告說：「如果是吉利的話，讓船迅速前進，我富貴以後一定重新安葬你。」不一會船就向前駛去。這次回到縣裡以後，他便把棺材收來埋葬。
那時正當兵亂以後，縣裡有一部分劫寇逃入山中，成為禍患，王敬則派人向劫寇的首領提議，讓他出來自首，應該彼此談判。外城有一座廟裡的神十分兇惡，老百姓都很相信，王敬則便向神發誓，說一定不相辜負。搶劫者的首領出來以後，王敬則在廟中設了酒會，在座位上把他捉住捆綁起來，說：「我曾經向神宣誓，如果背棄了誓言，還給神十頭牛。現在不能違背了廟神。」於是就殺了十頭牛送給廟神，並且斬殺了那些劫寇，老百姓很高興。
元徽二年(474)，他隨齊高帝在新亭抵禦桂陽的賊兵，王敬則和羽林監陳顯達、寧朔將軍高道慶乘船迎戰，大破賊兵的水軍。事情平息後，他兼任南泰山太守、右俠轂主，轉任越騎校尉、安成王車騎參軍。蒼梧王狂虐，左右的人不能自安。王敬則因為高帝有威名，誠心歸順為他服務，常常在下朝以後就前往領軍府去。夜裡穿著黑衣服，趴伏在路上，為高帝觀望動靜。高帝讓王敬則在殿內探察。後來楊玉夫將要告發王敬則，王敬則馳馬去見高帝，他們便穿著軍服入宮。到了承明門，門衛懷疑不是蒼梧王回來，王敬則怕讓別人看見，用刀環塞住門上的小孔，叫喊開門十分緊急。衛尉丞顏靈寶窺見了高帝騎馬立在門外，偷偷地對親信說：「現在如果不開門讓領軍進來，天下就會由此大亂。」門開了，王敬則隨著高帝進入殿中。
升明元年(477)，調任輔國將軍，兼任臨淮太守，掌管殿內的守衛任務。沈攸之事件發生，提升王敬則為冠軍將軍。高帝進入朝堂擔任守衛，袁粲起兵，聯合領軍劉韞、直閣將軍卜伯興等在宮內相應，實行了戒嚴，正要發難，王敬則開關突襲，把他們全部殺死。殿內暗地發動的事情全部平定，這確是靠了王敬則的力量。後來政治事務不論大小，皇帝一概委託給他。
王敬則不會唸書，只認得名字，然而十分善於決斷。齊台建立，他擔任中領軍。高帝將要接受禪讓，建築官員提議換掉太極殿的柱子。順帝企圖違抗皇上，不肯出宮讓位。第二天應該到殿前舉行儀式，順帝逃往宮內。王敬則帶著車子進到裡面去迎接順帝，說服勸導，讓他出來，拉扯著讓他上車。順帝不肯上，止住眼淚對王敬則說：「想要殺掉我嗎？」王敬則回答說：「只是出來住到別的宮殿罷了，您的先人取代司馬家的時候也是這樣子的。」順帝彈著手指哭泣說：「只希望自己的後身生生世世不再跟天王有因緣。」宮內的人都哭了，聲音響徹宮外。順帝拍著王敬則的手說：「一定不必過慮，應當給輔國將軍賞錢十萬。」
齊朝建元元年(479)，出京擔任都督、南兗州刺史，封為尋陽郡公。封王敬則的妻子懷氏為尋陽國夫人。
建元二年，魏軍攻打淮河、泗水地區，王敬則很恐懼，丟棄守城返回京都，老百姓都驚散奔走。皇上因為他是功臣而沒有問罪，讓他做都官尚書，調任吳郡太守。郡中過去有很多強盜，有一個十幾歲的小孩在路上拾到了別人丟掉的東西，王敬則就把他殺掉，以向公眾宣示。從此路不拾遺，郡中沒有強盜。又抓到一個小偷，便把他的親屬召來站在面前看著進行鞭打。他讓小偷自身長期打掃街道，時間久了，就讓小偷檢舉過去的小偷代替自己。小偷們恐怕被認出來，都逃走了，境內因此清平。有一天他到了烏程，從市場上經過，看見了屠戶掛大秤稱肉的橫木，感歎說：「吳興從前沒有這個橫木，這是我少年的時候在這裡做的。」於是就把過去的朋友找來，飲酒話說平生，不覺得瑣碎。調任護軍，以家為軍府。
建元三年，因為家中改葬的事離職，詔令追贈王敬則的母親為尋陽國太夫人，又改封為侍中、撫軍。高帝遺詔讓王敬則以本官兼任丹陽尹，不久調任會稽太守，擔任都督。永明二年(484)，贈給樂隊一部。會稽邊緣地區連接湖海，民眾不論士子、平民都要參加修塘的勞役。王敬則因為人力有餘，全部折合為錢收繳上來交給財政部門，認為這樣更為便利。皇上批准了。
永明三年，晉陞封號為征東將軍。宋朝廣州刺史王翼之兒子的妾路氏殘酷暴虐，殺死了隨嫁的僕女，王翼之的兒子王法朗控告了她，王敬則把她交給山陰監獄處死。路氏家中控告，被有關部門上奏朝廷，山陰令劉岱因此獲罪判決處死，皇上對王敬則說：「人命極關重要，是誰指示讓殺她的？完全不上奏請示。」王敬則說：「是臣的意思。臣哪懂得什麼是刑法，看到背後有事端，便說應該殺人。」劉岱也認罪，皇上於是赦免了他；王敬則免官，以公侯的身份兼管郡務。
後來與王儉一同在本官上面加封開府儀同三司。當時徐孝嗣在崇禮門等候王儉，於是嘲笑他說：「今天可以說是二人連璧。」王儉說：「沒想到老子與韓非同在一篇傳記當中。」有人把這話告訴了王敬則，王敬則高興地說：「我本是南沙縣的一個小吏，僥倖當上宮中將官，捲入政局才有今天，於是與王衛軍同日封為三公，王敬則還有什麼怨恨！」沒有一點怨恨的神態。朝士們因此對他十分稱讚。
永明十一年(493)，封為司空。王敬則名位雖然通達，卻不以富貴自居。當初作為閒散官吏出使魏朝，在北館種了一棵柳樹。後來員外郎虞長曜出使北方回來，王敬則問他說：「我過去種的那棵柳樹，現在多大了？」虞長曜說：「虜邦中以為是甘棠呢！」武帝曾讓大臣們作詩，王敬則說：「我差點落到了這傢伙的框子裡。」皇上問是怎麼回事，王敬則說：「臣如果懂得書本，不過做個尚書令史罷了，哪有今天！」王敬則雖然不大懂得書本，但是性格十分機警，到郡上讓辦事人員宣讀訴訟詞，訓示判決，都不失情理。
明帝輔佐政治，暗中有廢除皇帝另立別人的意思。隆昌元年(494)，把王敬則派出京城去做會稽太守，並擔任都督。海陵王登基，提升他為太尉。明帝即位，擔任大司馬，朝廷的使者宣佈任命的那天，天下大雨，洪水流淌，王敬則和文武大臣都大驚失色。一個客人在旁邊說：「您向來都是這樣，過去任命為丹陽尹、吳興太守的時候也是這樣。」王敬則非常高興地說：「我的宿命當中應該得雨。」於是叫來羽儀，準備朝服、導引而出，聽候任命，可是心裡還是不自然，驚愕了許久。
明帝即位後殺了很多人，王敬則自己因為是高帝、武帝的舊臣，心中懷著憂慮和恐懼。明帝對他雖然外表禮節很厚，而內心卻非常猜疑，加以防備，多次打聽王敬則的飲食、健康。聽說他已經衰老，而且又是住在內地，所以才感到稍微安定一些。後來派蕭坦之率領齋閣的武士五百人到了晉陵，王敬則幾個兒子都在京城，憂慮恐懼，無計可施。皇上知道了這種情況，向梁武帝詢問對策，梁武帝說：「王敬則是個粗貨，容易被感化，只需要賜給他子女玉帛，多給他一些使喚人員，這樣就足夠了。」皇上採納了。
吳地人張思祖，是王敬則的主要謀士，是他府中的司馬，經常奉命出使。皇上假裝盡心地對待他，任命他為游擊將軍，讓王敬則的世子王仲雄進入東部。王仲雄善於彈琴，江東有蔡邕的焦尾琴藏在主衣庫中，皇上指示每五天一次提供給王仲雄。王仲雄在皇帝面前彈琴，作了一首《懊儂曲》，歌中說：「常歎負情儂，郎今果行許。」又說：「君行不淨心，那得惡人題。」明帝更加猜忌和慚愧。
永泰元年(498)，皇上的疾病多次遇到危險，他派張瑰為平東將軍、吳郡太守，配置兵士和屬官，暗中防備王敬則。朝內外都傳言將要對他採取行動。王敬則聽說了，私下說：「東面現在有誰，就是要平我罷了。東面又哪裡那麼容易可平，我到了也不會接受他的金甕。」金甕就是指的毒酒。幾個兒子十分恐懼，第五個兒子王幼隆派正員將軍徐岳把這情況告訴給徐州行事謝紿並商量計策，如果一致的話就去報告王敬則。謝紿捉住徐岳馳馬去告發。王敬則的城局參軍徐庶的家在京口，他的兒子把這事秘密報告了徐庶，徐庶又告訴了王敬則的五官王公林。王公林是王敬則的同族兄弟的兒子，常常委託他辦事，十分信任。王公林勸王敬則疾速上表請求賜兒子自殺，單獨乘船星夜返回都城。王敬則說：「如果是這樣，兒子們一定應該有個消息，暫且忍耐一夜吧。」這天夜裡，他叫來了屬下的官員們一塊賭錢，對眾人說：「你們諸位想讓我採取什麼辦法？」沒有人敢首先回答。防閣丁興懷說：「長官只好這樣做。」王敬則不作聲。天明的時候，召來了山陰令王詢、台傳御史鍾離祖願，王敬則橫握大刀，垂足而坐，問王詢等人發兵可以有多少人，府庫中現有多少銀錢財物，王詢、鍾離祖願的回答都不符合他的意願，王敬則很生氣，把他們拉出去斬了。王公林又勸王敬則說：「長官何不重新再想一想？」王敬則唾他的臉說：「小子，我做事和你小子有什麼相關！」於是起兵，招集人馬，配備服裝，兩三天便出發了。打算劫持前中書令何胤仍為中書令，長史王弄璋、司馬張思祖制止他說：「何胤品格高蹈，一定不會答應，不答應就應該殺掉。辦大事先殺朝中賢士，事情一定不利。」於是便率領甲兵一萬人渡過浙江，他說：「應該作一篇檄文。」張思祖說：「您現在親自還朝，怎麼還用寫這個？」於是就沒有作。
朝廷派遣輔國將軍前軍司馬左興盛的直閣將軍騎兵主將胡松的三千餘人，在曲阿長岡構築營壘；尚書左僕射沈文秀為持節、都督，屯駐在湖頭，防守京口的道路。
王敬則依靠舊將領舉事，老百姓擔著篙背著鍬跟隨的人有十幾萬。到了武進陵的山口他傷心痛哭，坐著轎前進。遇到了左興盛、山陽兩座營寨，盡力攻打。官軍抵擋不住，企圖撤退而衝不出包圍圈，各自拚死戰鬥。胡松率領騎兵衝殺他們的後部，未入兵籍的民丁沒有武器，都被驚散。王敬則大叫找馬，但上了兩次都沒有上去，左興盛的軍容袁文曠殺了他並且把人頭傳到京城。
這時候皇上的病情已經十分危險，王敬則倉促在東部起兵，朝廷震動而且恐懼。東昏侯在東宮議論打算叛變，派人到屋頂上瞭望，看見征虜亭失火，以為是王敬則到了，急忙穿戴打算逃走。有人告訴了王敬則，王敬則說：「檀公三十六計，走是上計，你們父子只是應該趕緊逃走。」大概是譏笑檀道濟逃避魏朝的事。
王敬則軍隊開來，聲勢浩大，總共十天就失敗了。當時六十四歲。朝廷把他的頭塗上油漆存放在武器倉庫中，到了梁朝的天監元年(502)，他過去的部下夏侯..上表請求把他收葬，得到了允許。