王茂字休連，又字茂先，太原祁縣人。祖父王深，在北朝任中郎司馬。父親王天生，宋末任列將，攻殺司徒袁粲，憑功勞歷任郡守，封上黃縣男。
王茂幾歲時，就被祖父王深認為與眾不同，曾經說：「這是我家的千里駒，將來光耀門庭的一定是這孩子。」長大後，好讀兵書，但只通其大意。性情孤僻不愛交遊，身長八尺，皮膚白皙儀表堂堂。齊武帝未登基時曾見到他，感歎說：「王茂先年少時就如此卓然出眾，日後必然位至三公。」
後來任尚書郎，多年不得遷轉。他看出齊朝將亡，請求擔任邊地的職務。過了很久，派任雍州長史、襄陽太守。梁武帝把他視為左膀右臂，事無大小都徵詢他的意見。有人進讒言說王茂要謀反，武帝不信。後來讒言多了，武帝派人去查看他的盔甲兵器，都已經結了蛛網，於是就殺了進讒言的人。有人傳說王茂和武帝有矛盾，武帝的心腹都勸武帝除了他。而王茂從小就有驍勇之名，武帝又愛惜他的人才幹，說：「將要舉大事，卻先害健將，這不是上策。」於是派心腹鄭紹叔去探望他。遇上他正躺在床上，就問他病情，王茂說：「我的病已好了。」紹叔說：「京城裡殺人越來越凶，蕭使君家門遭難，如今正打算舉義兵，長史怎麼還躺在這裡呢？」王茂於是推枕起身，馬上穿上衣服隨紹叔去見蕭衍，武帝大喜，下床相迎，於是結為兄弟，武帝對他推心置腹，得到他的盡力報效。
武帝蕭衍發雍州兵馬，派王茂為先鋒。打下郢州、魯山後，隨武帝東下為前軍先鋒。駐軍秣陵，東昏侯派大將王珍國屯兵朱雀門，號稱二十萬。雙方交戰時，武帝軍隊頂不住向後退卻，這時王茂下馬揮單刀奮勇向前，他的外甥韋欣慶勇力絕人，手執鐵矛與他並肩而進，因此大敗齊軍。王茂功列第一，主要靠了欣慶之力。平定了建康城，武帝任命王茂為護軍將軍，又改任侍中、領軍將軍。當時東昏侯妃潘玉兒美貌無比，武帝想自己留下來，問王茂，王茂說：「亡齊的就是這東西，留下來恐怕讓外人非議。」武帝就沒有收留她。軍官田安奏請給自己作配偶，玉兒哭道：「以前受君主恩遇，如今怎麼能匹配給下人。我只有一死了之，決不再受辱。」她被勒死以後，光潔美艷一如生前。用車把她的屍體拉出去時，將校們居然都按捺不住，做出許多猥褻行為。武帝把東昏侯的余妃賜給王茂，其容貌僅次於潘玉兒。
孫文明作亂在神獸門縱火時，王茂率領其部下趕去，被盜賊用箭亂射，王茂躍馬前進，群盜返身逃跑。王茂因為不能防止奸盜作亂，自己上表請求解除職務，下詔不准所請，以示優待，並加封鎮軍將軍，封望蔡縣公。
當年，江州刺史陳伯之背叛朝廷，王茂出京作江州刺史，南下討伐陳伯之。伯之投奔魏國。當時九江剛經歷了戰亂，王茂重視農耕，減輕勞役，百姓得以安居。天監四年(505)，魏國進攻漢中，王茂受命到西部禦敵，魏國於是退兵。王茂歷任侍中，中衛將軍，太子詹事，車騎將軍，開府儀同三司，丹陽尹。當時天下太平無事，武帝正重視修治文學，王茂心裡很不痛快，陪武帝飲宴喝醉後，每每溢於言表，武帝也都寬容並不責備。又進位為司空。
王茂性情寬厚，作官雖沒有什麼好聲譽，也還能讓吏民安穩過日子。他舉止行為方正，自己獨處一室也是衣冠端正，即使他身邊的僕妾也沒有見過他露出懶散的樣子。王茂儀表很美，鬚眉如畫，為眾人所景仰。改任驃騎將軍、開府同三司之儀、江州刺史。在州任上不受賄，監獄裡沒有滯而未決的囚犯，他家中陳設和穿戴用具，像個讀書人的樣子。死在江州任上。武帝深感悲痛惋惜，下詔追贈太尉，謚忠烈公。
起初，王茂因為是元勳，武帝賜給他鐘磬樂器，王茂在江州時，夢見鐘磬在架子上無緣無故自己掉了下來，心裡很忌諱這事。等醒後，命奏樂，隊伍排好後，鐘磬在架上果然無緣無故吊繩都斷開掉落在地。王茂對長史江詮說：「這樂器，是天子賞賜給臣下的，樂曲已經演奏到頭了，能沒有憂患嗎？」不久就病死了。