高赹字昭玄，也叫敏，自稱是渤海..人。
父親高賓，背叛齊國，歸順北周，大司馬獨孤信引為臣僚，賜他姓獨孤。
等到獨孤信被殺，妻兒遷徙蜀地。
文獻皇后因為高賓是她父親的老部下，每每到他家去。
高賓後來升任若州刺史，等到高赹顯貴後，高賓被追贈為禮部尚書、渤海公。
高赹年少時聰明敏捷，有器度，略涉書史，尤善詞章。
當初，他還在孩提時，家裡有一柳樹，高約百尺，亭亭如蓋。
鄉里的父老們說：「這個家裡會出貴顯之人。」高赹十七歲時，北周齊王宇文憲讓他當記室。
周武帝時，他襲爵當武陽縣伯，任內史上士，不久升任下大夫。
因他平定齊國有功，拜授開府。
不久跟隨越王宇文盛進攻隰州叛胡，平定了叛逆。
隋高祖執掌北周大政時，素知高赹能幹聰明，又善軍事，多有謀略，意欲引他入丞相府。
高祖派邗國公楊惠告訴他這個意思，高赹高興地說：「我願意聽從丞相調遣，為他奔走。
即使他的大事不能成功，我高赹也不推脫滅族之禍。」於是任他為相府司錄。
當時長史鄭譯、司馬劉日方都因奢侈放縱被殺，高祖更加傾心於高赹，把他當心腹。
尉遲迥造反，派他兒子尉遲..率步兵騎兵八萬，進駐武陟。
高祖令韋孝寬擊之。
官軍至河陽，沒誰敢先進兵。
高祖因諸軍號令不一，令崔仲方監軍，但仲方以父親在華山以東而推辭。
當時高赹又見劉日方、鄭譯都沒有去軍前的意思，於是請求讓自己去，這深合高祖之意，於是派高赹去監軍。
高赹一受相命，立即出發，派人代他向老母辭行，說「忠孝不能兩全」，流淚上路。
到軍前，在沁水上架橋，反賊在上游放火木伐，高赹預先作好土狗以防備火木伐。
渡河後，焚燒橋樑，以示死戰，結果大破叛軍。
於是追至鄴下，與尉遲迥交戰。
高赹與宇文忻、李詢等設計，平定了尉遲迥。
官軍還京，在高祖臥室之內飲宴，高祖拆下帷幕賞給他。
高赹升任柱國，改封義寧縣公，升任丞相府司馬，他的官職更高，對他的寄托更重。
高祖受北周禪讓登基稱帝后，授高赹為尚書左僕射，兼納言，晉爵封為渤海郡公，朝中大臣無人可與之相比，皇上每每稱他為獨孤而不叫他的名字。
高赹深深地避免權勢，上表章請求讓位於蘇威。
皇上想成全他的美意，讓他辭去僕射之職。
幾天後，皇上又說：「蘇威在前朝辭官不作，獨孤赹能夠推薦他。
我聽說，推薦賢人的人應受上賞，怎能讓獨孤赹辭官呢？」於是命高赹恢復官位。
不久皇上拜授他為左衛大將軍，本任官職如舊。
當時突厥屢為邊患，詔令高赹鎮守邊疆。
等到他還朝時，皇上賞他馬匹一百多，牛羊數以千計。
高赹兼任新都大監，制度多由高赹制定。
高赹每每坐在朝堂北大槐樹下聽取匯報、決斷事情，其樹不依行列，有關部門想砍掉，皇上特命不砍，以留給後人看，他就是這樣被朝廷看重。
又拜授他為左領軍大將軍，余官如故。
因喪母而離職，二十天後，皇上即令他復官斷事。
高赹流淚辭讓，皇上不許可。
開皇二年(582)，長孫覽、元景山等討伐陳國，皇上令高赹節度諸軍。
適逢陳宣帝崩，高赹認為按禮不能討伐居喪之國，奏請朝廷班師。
蕭巖背叛時，詔令高赹安撫江、漢一帶，很得民心。
皇上曾問平陳之策，高赹說：「江北寒冷，收割較晚；江南氣溫較高，水田收割較早。
估量陳國收穫季節，我們略略徵集點人馬，聲言要掩襲陳國，他們必定會屯兵防禦，這足以廢其農時。
他們屯兵，我們就解甲，如此再三，賊人以為常。
以後再集兵，他必不信，在他們猶豫的時候，我們就過江，登陸而戰，士氣倍增。
另外，江南地濕，房屋多為茅草竹子，所有的積蓄，都沒貯藏到地窖裡。
我們可以偷偷派人去，就風放火，等他修好後，再去放火。
不過幾年，自可使陳國財力俱盡。」皇上按他這個辦法辦，因此陳國人更加窮困。
開皇九年(589)，晉王楊廣大舉伐陳，任高赹為元帥長史，三軍參謀，都由高赹決斷。
等到平陳後，晉王楊廣想納陳後主寵姬張麗華。
高赹說：「周武王滅殷商，殺了妲己。
現在平定陳國，不應娶張麗華。」高赹於是下令殺了張麗華，晉王很不高興。
等到大軍還京後，因功加授高赹為上柱國，晉爵位為齊國公，賞布匹九千段，定食邑為千乘縣的一千五百戶。
皇上慰勞他說：「你伐陳國後，有人說你謀反，我已殺了他。
君臣和好，不是蒼蠅之類的小人所能離間得了的。」高赹又請求讓位，詔書說：「你見識遠大，謀略很深，出京參謀軍事，幫助平定淮海一帶；回京掌管禁軍，我把你當作心腹。
自我受禪登基以來，你常常參與機要，盡忠竭力，心跡俱盡。
這是天降良臣於我，讓你幫我，望你不要再費口舌辭職了。」皇上就是這樣優待、獎勵他。
這以後，右衛將軍龐晃及將軍盧賁等人，先後在皇上面前進高赹的讒言，皇上發怒，疏遠並貶黜了他們。
皇上對高赹說：「你獨孤公就像一面鏡子，常被磨擦，越磨越亮。」不久，尚書都事姜曄、楚州行參軍李君才都上奏，說水旱不調，罪由高赹，請求廢黜他。
二人都得罪而丟官。
皇上對高赹的禮遇更甚。
皇上巡幸并州，留高赹守京師。
等皇上還京，賞他縑帛五千匹，又賞他一座行宮，讓他作莊捨。
他的夫人賀拔氏臥病，皇上派人問候，路上的人絡繹不絕。
皇上還親自到他府第去，賞他錢幣百萬，布帛萬匹，又賞他千里馬。
皇上閒聊時曾讓高赹和賀若弼談平定陳國之事，高赹說：「賀若弼先獻十策，後在蔣山苦戰破敵。
我只是個文官罷了，怎敢和大將軍論功？」皇上大笑，當時的輿論誇獎他能謙讓。
不久，因為他的兒子娶了皇太子楊勇的女兒，前後的賞賜不可勝計。
那時，熒星侵入太微星座，進犯左執法星。
術士劉暉私下對高赹說：「天象對宰相不利，你可修德以除災禍。」高赹聽了，心中不安，將劉暉的話奏明皇上。
皇上好好地安慰他，賞賜他。
突厥進犯邊塞，讓高赹為元帥，率兵破賊。
又出兵白道，進而想取沙漠地帶，派人回京請求增兵。
近臣因此說高赹想造反，皇上沒答應他增兵，高赹也破賊而還。
當時皇太子楊勇失愛於皇上，皇上私下裡有廢太子之意。
皇上對高赹說：「晉王妃有神靈附身，說晉王必有天下。
你說怎麼辦？」高赹長跪不起，說：「長幼有序，怎能廢太子呢？」皇上默然而止。
獨孤皇后知道高赹志不可奪，想偷偷地除掉他。
當初，高赹夫人去世，皇后對皇上說：「高僕射老了，而喪夫人，陛下怎能不為他娶妻？」皇上將皇后的話告訴高赹，高赹流淚說：「我現在已經老了，退朝之後，惟有吃齋念佛而已。
雖然陛下垂愛很深，甚至想幫我納妻，但這不是我的意願。」皇上於是作罷。
到這時，高赹的愛妾生了個男孩，皇上聽說後十分高興，皇后卻不高興。
皇上問緣故，皇后說：「陛下還應該信任高赹嗎？開始，陛下想為高赹娶妻，高赹心存愛妾，當面欺騙陛下。
現在他的欺詐已顯現，陛下怎能再信任他？」皇上因此疏遠了高赹。
適逢朝中商議討伐遼東，高赹固諫不可。
皇上不從，任高赹為元帥長史，隨漢王征討遼東，遇上久雨疾病，不利而還。
皇后對皇上說：「高赹當初並不想去，陛下強迫他去，我就知道他會無功而還的。」又，皇上因漢王年少，把軍權全部交給高赹。
高赹因皇上寄托很大，心中每每掛念國事，無自疑避嫌之意。
漢王楊諒的話，他大多不採用，因此漢王很恨他。
還京後，楊諒哭訴於皇后說：「兒有幸沒被高赹所殺。」皇上聽了，心中更加不平。
不久，上柱國王世積因罪被殺，在推問他的時候，說到宮禁中的事，說是從高赹那裡聽到的。
皇上想定高赹的罪，聽後大驚。
當時上柱國賀若弼、吳州總管宇文弼、刑部尚書薛胃、民部尚書斛律孝卿、兵部尚書柳述等人，都證明高赹無罪。
皇上更氣憤，因為他們都是高赹的老部下。
從此以後，朝中大臣沒誰敢開口。
高赹竟然連坐被免官，僅以公爵身份回到自己的府第。
不久，皇上到秦王楊俊愛第，召高赹侍宴。
高赹眼淚汪汪悲不自勝，獨孤皇后也和他相對而泣，左右都流淚。
皇上對高赹說：「我沒對不起你，是你自己對不起自己。」皇上對侍臣們說：「我對高赹勝過對我的兒子，雖然有時看不到他，但他好像就在我眼前一樣。
自從他離職以後，我一點都不記得他，好像本來就沒有高赹一樣。
不能拿自己要挾君王，自稱天下第一呀！」後來，高赹封國的國令上告高赹私下做的一些事，說：「他的兒子高表仁對他說：『司馬仲達當初托病不朝，於是擁有天下。
您今天也遇到類似情況，怎知不是福份？』」於是皇上大怒，把高赹囚禁在內史省拷問他。
司法部門又上奏高赹別的事，說：「沙門真覺曾對高赹說：『明年國家將有大喪。』尼姑令暉又說：『開皇十七、八年，皇帝有大災難，十九年不可能活過去。』」皇上聽了，更加震怒，回頭對群臣們說：「帝王之位，豈可力求？孔子以大聖之才，作法傳世，難道他不想當帝王嗎？天命不可罷了。
高赹和他兒子交談，自比晉武帝，這是什麼心思呢？」有關部門請求殺高赹。
皇上說：「去年殺虞慶則，現在又殺王世積，如再殺高赹，天下人會怎麼說我？」於是除掉高赹的官籍，讓他作平民。
高赹剛作僕射時，他的母親告誡他說：「你富貴已到極點，只有一個東西沒有，那就是殺頭。
你應該小心呀！」高赹從此常怕禍亂。
到現在，高赹高高興興，一點遺憾都沒有，認為這樣子可以免除災禍。
隋煬帝即位後，拜授高赹為太常。
當時下詔收集北周、北齊的樂工和天下的散樂。
高赹上奏說：「此樂久廢，今若征之，恐怕無識之徒捨本逐末，轉相教習。」煬帝不高興。
煬帝那時十分奢侈靡費，聲色更加講究，又發起修築長城的勞役。
高赹十分擔憂，對太常丞李懿說：「周朝因好樂而滅亡，殷鑒不遠，怎能又這樣呢？」當時煬帝對啟民可汗恩寵和禮遇太過分，高赹對太府卿何稠說：「這個胡人頗知中原虛實、山川險易，恐怕他成為後世的禍患。」他又對觀王楊雄說：「近來朝廷一點綱紀都沒有。」有人告狀，煬帝認為他誹謗朝政，於是下詔殺了他，兒子們都遷徙到邊疆。
高赹有文韜武略，通曉世務。
承受朝廷重任之後，竭誠盡節，引薦忠臣良士，以天下為己任。
蘇威、楊素、賀若弼、韓擒虎等人，都是高赹推薦的，他們各盡其才，成為一代名臣。
其他立功、立事的，不可勝數。
他當朝執政近二十年，朝野推服，人無異議。
天下昇平，這是高赹的功勞。
論者認為他是真宰相。
他被殺後，天下沒有不傷感歎惜的，到現在人們仍在稱冤不已。
所有奇策密謀以及對時政的損益，都是高赹所定，世人沒有知道內情的。