司馬楚之，字德秀，晉宣帝司馬懿之弟太常司馬馗的八世孫。父榮期，司馬德宗政權的梁、益二州刺史，被其參軍楊承祖所殺。楚之當時十七歲，送父喪回丹楊。正逢劉裕誅殺司馬氏家族，叔父宣期、兄貞之都被殺害。司馬楚之混在眾和尚中渡江。從歷陽西入義陽、竟陵蠻人當中。等到堂祖荊州刺史司馬休之被劉裕打敗，他又逃亡於汝、穎之間。
司馬楚之少有英氣，能夠折節待人。與司馬順明、司馬道恭等聚集力量。等到劉裕自立為帝，司馬楚之計劃報復，收集士卒據守長社，投奔他的有一萬多人。劉裕深為害怕，派刺客沐謙加害楚之。楚之待沐謙很好。沐謙晚上謊稱有病，知道他一定會來探望，便想乘機殺了他。楚之聽說沐謙病了，果然親自攜帶湯藥前往慰問。沐謙被他深深感動了，於是從蓆子底下拿出匕首，以實相告：「將軍您深為劉裕所害怕，願你不要輕率從事，以保全性命為先。」司馬楚之歎氣說：「如真像你所說的那樣，我雖有所防，也恐怕會有閃失。」沐謙於是委身侍奉司馬楚之。司馬楚之的推誠信物，得士之心的行為，大致都是這樣。
太宗末年，山陽公奚斤攻打黃河以南，司馬楚之派使者請求歸降。上表說：「長江、淮河以北的百姓聽說王師南來，無不歡欣鼓舞，思求歸順。而迫於寇逆壓境，無法自行前來。為臣順民之心，請求統領慕義之兵作為皇魏前驅。而今，臣等都是白衣無官之人，無法使人信服。如若蒙賜偏裨將領的名號，假借王威以倡義舉，則這裡士眾無不響應。」於是朝廷給予他使持節、征南將軍、荊州刺史的官職。奚斤平定黃河以南之後，把司馬楚之所率戶民分別安置在汝南、南陽、南頓、新蔡四郡，以加強豫州。
世祖初年，楚之送妻子遷居到鄴城，不久奉召入朝。當時南疆眾將表奏劉義隆想侵犯邊境，朝廷命司馬楚之為使持節、安南大將軍，封琅笽王，屯軍穎川以迎戰敵軍。他的長史臨邑子步還上表說：「司馬楚之渡河，百姓思舊，義眾雲集，汝、穎以南，望風翕然歸心，回首革面。這實在是陛下應天順人，聖德廣被的結果啊。」世祖看完大為高興，下詔慰勞勉勵，賜給司馬楚之前後幾部鼓吹。
劉義隆部將到彥之溯黃河西上，列兵據守黃河南岸，一直到潼關。等到到彥之等退走之後，司馬楚之在長社打敗他的一路軍隊。又與冠軍將軍安頡一起攻打滑台，攻克滑台，擒獲劉義隆將朱修之、李元德以及東郡太守申謨，俘敵一萬多人。司馬楚之上疏說：「臣奉命南伐，受任一方，而智力短淺，忠誠無法報效，所以日夜憂心忡忡，忘寢廢食。臣屢次派人到荊揚，不斷陳說宣揚天朝盛化之美，大家無不欣承聖德，傾首北望。而劉義隆兄弟知道人情動搖，派為臣的私人仇敵順任司州刺史，統領淮北七郡，代替垣苗守據懸瓠。從鞏、洛、滑台敗散以來，劉義隆以其敗北為恥，對將領多加罪罰。到彥之削除爵位，成為一般士兵，在壽春殺了姚縱夫，在彭城斬了竺靈秀，王休元稱病不出，檀道濟斥出放逐。凡在他身邊的人，都心懷疑慮。民怨臣猜，就是敵人今天的情況。臣聽說平滅寇逆，必須乘勝追擊，建功立勳，也應在敵人離散混亂之時。臣思陛下聖德廣佈，道播四海，神旗所指，無不摧服，仍未賓服稱臣的，只有一個劉義隆而已。今天，天網遠舉，萬方仰德。應當掃清東南，統一海內，使和煦之風，被蓋江、漢。」魏世祖覺得兵馬勞頓已久，沒有聽從他的意見。以散騎常侍召還司馬楚之。
司馬楚之跟從皇駕征討涼州，因功被賜給隸戶一百。劉義隆派將裴方明、胡崇之侵犯仇池。朝廷以司馬楚之為假節，與淮陽公皮豹子等督領關中諸軍從散關西進，趕走裴方明，捉住胡崇之，平定仇池而還。
皇帝車駕討伐柔然，命司馬楚之與濟陰公盧中山等人督運糧草以供應大軍。當時鎮北將軍封沓逃入柔然，勸說柔然攻擊司馬楚之以斷糧道。柔然便派探子進入楚之軍中，割下驢耳而去。有人報告說驢耳沒了，眾將領無人知道這是怎麼回事。楚之說：「一定是敵人探子割去作為憑證，敵人快來了。」他立即派人砍柳為城，灌上水讓其結冰，城剛修起，敵人便到了。冰堅城固，無法攻打，敵人只好走散。世祖聽說大為讚賞。
不久朝廷拜司馬楚之為假節、侍中、鎮西大將軍、開府儀同三司、雲中鎮大將、朔州刺史，王爵仍舊。在邊疆二十多年，司馬楚之以清儉著稱。和平五年(464)去世，時年七十五歲。高宗很痛惜，追贈他為都督梁、益、秦、寧四州諸軍事、征南大將軍、領護西戎校尉、揚州刺史，謚稱貞王。陪葬金陵。